Chất chủ vận GnRH

抗雄激素 A

GnRH Agonists (GnRH 激动剂)

GnRH Agonists (Leuprorelin, Goserelin, Triptorelin, etc.)

Tiêm dưới da / tiêm bắp · Xịt mũi · Que cấy

Chất chủ vận GnRH (GnRH agonists) là thuốc kháng androgen hiệu quả nhất hiện có, ức chế testosterone xuống mức tương đương sau cắt tuyến sinh dục (< 50 ng/dL) bằng cách làm tê liệt trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục. Cả Endocrine Society 2017 và WPATH SOC 8 đều khuyến nghị sử dụng. Khi có điều kiện tiếp cận, chất chủ vận GnRH là lựa chọn kháng androgen lý tưởng.

Dược lý

Cách thức hoạt động

Chất chủ vận GnRH tác động ở một tầng hoàn toàn khác so với các thuốc kháng androgen khác — chúng nhắm vào trung tâm điều khiển thượng nguồn của quá trình sản xuất hormone ^[1] :

1. Giai đoạn bùng phát (flare): Trong 1-2 tuần đầu, thuốc kích thích quá mức các thụ thể GnRH ở tuyến yên, gây tăng vọt thoáng qua LH/FSH và testosterone.
2. Giải mẫn cảm thụ thể: Kích thích liên tục khiến các thụ thể GnRH ở tuyến yên giảm điều hòa (downregulate) và trở nên không đáp ứng.
3. Ức chế hoàn toàn: Trong vòng 2-4 tuần, tuyến yên ngừng tiết LH/FSH, đưa T xuống mức tương đương sau cắt tuyến sinh dục (< 50 ng/dL).

Cơ chế này ức chế T một cách trực tiếp và đáng tin cậy — mà không kèm nguy cơ độc gan như CPA hay nguy cơ tăng kali máu như spironolactone ^[2] .

So sánh khả năng ức chế T với các thuốc kháng androgen khác

Thuốc kháng androgen	Cơ chế	Mức ức chế T	Hạn chế chính
Chất chủ vận GnRH	Làm tê liệt trục HPG	~95% (< 50 ng/dL)	Cực kỳ đắt; bắt buộc phải tiêm
CPA 5-12.5mg	Đối kháng thụ thể androgen + phản hồi kiểu progestogen	~90% (mức nữ)	Nguy cơ u màng não (≥25mg)
Spironolactone 100-200mg	Đối kháng yếu thụ thể androgen	~30-50% (thường không đủ)	Tăng kali máu; ức chế T không ổn định
Bicalutamide 50mg	Đối kháng thuần túy thụ thể androgen	T có thể tăng	Độc gan; cần theo dõi

Các dạng bào chế hiện có

Dạng tiêm

Thuốc	Tên thương mại	Liều	Khoảng cách	Đường dùng	Tự tiêm
Leuprorelin	Lupron / Eligard / Prostap	3.75mg / 11.25mg / 22.5mg / 45mg	Hàng tháng / 3 tháng / 6 tháng	Dưới da (SubQ) hoặc tiêm bắp (IM)	Một số dạng dưới da có thể tự tiêm
Goserelin	Zoladex	3.6mg / 10.8mg	Hàng tháng / 3 tháng	Que cấy dưới da (bụng)	Cần được nhân viên y tế thực hiện (kim 16G)
Triptorelin	Decapeptyl / Trelstar	3.75mg / 11.25mg / 22.5mg	Hàng tháng / 3 tháng / 6 tháng	Tiêm bắp (IM)	Cần được nhân viên y tế thực hiện

Dạng không tiêm

Thuốc	Tên thương mại	Dạng	Cách dùng	Ưu điểm	Hạn chế
Buserelin	Suprefact	Xịt mũi	Xịt 2-3 lần mỗi ngày	Không cần tiêm	Gánh nặng tuân thủ (nhiều liều trong ngày)
Nafarelin	Synarel	Xịt mũi	Xịt 2-3 lần mỗi ngày	Không xâm lấn; giảm T ~95%	Nguồn cung toàn cầu hạn chế
Histrelin	Supprelin LA	Que cấy dưới da	Đưa vào bằng tiểu phẫu ở cánh tay trên; duy trì 12 tháng	Mỗi năm một lần; tuân thủ tốt nhất	Rất đắt; cần tiểu phẫu để cấy/tháo

Hướng dẫn sử dụng

Tiêm dưới da (Leuprorelin, v.v.)

Hầu hết các chất chủ vận GnRH được dùng qua đường tiêm dưới da hoặc tiêm bắp. Một số dạng bào chế (ví dụ leuprorelin tiêm dưới da) có thể tự tiêm sau khi được điều dưỡng hướng dẫn ^[1] .

Chọn vị trí tiêm:

• Ưu tiên: Vùng bụng, cách rốn khoảng 5cm về phía bên (tránh vùng 2cm quanh rốn)
• Thay thế: Mặt trước ngoài đùi, phần giữa
• Luân phiên: Đổi vị trí mỗi lần tiêm; giữ khoảng cách ít nhất 3cm giữa các điểm tiêm; tránh vùng có cục cứng hoặc bầm tím

Các bước tiêm dưới da:

1. Chuẩn bị: Rửa tay. Để thuốc đã bảo quản lạnh trở về nhiệt độ phòng (15-30 phút). Kiểm tra hạn dùng và hình thức dung dịch.
2. Sát khuẩn: Lau vị trí tiêm bằng gạc tẩm cồn. Để khô hoàn toàn ngoài không khí.
3. Véo da: Dùng tay không thuận véo một nếp da khoảng 2cm.
4. Đâm kim: Đâm kim nhanh và dứt khoát ở góc 45-90°, đưa kim ngập hoàn toàn (sâu 1-2cm).
5. Bơm thuốc: Đẩy pít-tông từ từ trong khoảng ~30 giây. Không vội vàng.
6. Rút kim: Buông nếp da, sau đó rút kim thật nhanh. Ấn bông gòn khô lên vị trí tiêm trong 15 giây (không chà xát).
7. Vứt bỏ: Bỏ kim vào hộp đựng vật sắc nhọn. Ghi lại ngày và vị trí tiêm.

Lưu ý về Goserelin (Zoladex)

Zoladex dùng một ống tiêm nạp sẵn cỡ to (khoảng 16G), cấy một viên depot rắn vào dưới lớp mỡ bụng. Việc này luôn phải do nhân viên y tế thực hiện.

Pha hoàn nguyên bột đông khô GnRH của Ấn Độ (Lupride Depot, v.v.)

Lupride Depot (leuprorelin) từ Ấn Độ thường được cộng đồng chuyển giới tìm mua vì giá rẻ hơn đáng kể so với các sản phẩm tương đương trong nước. Lupride Depot được cung cấp dưới dạng bộ kit hai lọ gồm bột đông khô + dung môi pha loãng, cần được pha hoàn nguyên trước khi tiêm.

Thành phần bộ kit:

• 1 lọ bột đông khô (bột trắng chứa leuprorelin 3.75 mg)
• 1 lọ dung môi pha loãng (nước cất pha tiêm vô khuẩn)
• Ống tiêm và kim (kèm theo trong một số bộ)

Các bước pha hoàn nguyên:

1. Kiểm tra: Xác nhận cả hai lọ còn trong hạn dùng; bột phải có màu trắng đến trắng ngà (không đổi màu)
2. Rửa tay: Rửa tay thật kỹ bằng xà phòng và nước
3. Sát khuẩn: Lau nút cao su của cả hai lọ bằng gạc cồn, để khô ngoài không khí
4. Rút dung môi: Dùng ống tiêm có kim rút (18-20G), rút toàn bộ dung môi từ lọ dung môi
5. Bơm vào lọ bột: Bơm dung môi từ từ dọc theo thành lọ bột — không xịt thẳng vào bột
6. Hòa tan: Xoay nhẹ lọ (không lắc mạnh) cho đến khi bột tan hoàn toàn. Dung dịch phải trong hoặc hơi đục óng ánh
7. Rút dung dịch: Lật ngược lọ và rút toàn bộ dung dịch đã pha, đẩy hết bọt khí
8. Đổi kim: Chuyển sang kim tiêm (dưới da: 25-27G; tiêm bắp: 21-23G)
9. Tiêm: Làm theo các bước tiêm dưới da đã mô tả ở trên

Lưu ý khi pha hoàn nguyên

• Dung dịch đã pha phải được tiêm ngay — không được lưu trữ. Sản phẩm sau pha không chứa chất bảo quản; để chậm có nguy cơ nhiễm khuẩn và giảm hiệu lực
• Không lắc mạnh: Việc này tạo bọt và có thể làm hỏng hoạt tính của thuốc
• Nếu dung dịch đục rõ, có hạt lơ lửng hoặc đổi màu, hãy bỏ đi
• Nếu lọ dung môi bị hỏng hoặc niêm phong không còn nguyên vẹn, bỏ toàn bộ bộ kit
• Người dùng lần đầu nên nhờ người có kinh nghiệm hướng dẫn

Xịt mũi (Buserelin / Nafarelin)

1. Xì mũi nhẹ để thông đường mũi.
2. Lắc lọ và tháo nắp.
3. Hơi cúi đầu về phía trước; đưa đầu xịt vào một bên mũi.
4. Nhấn đầu xịt trong khi hít vào nhẹ nhàng.
5. Luân phiên hai bên mũi mỗi lần dùng.
6. Tránh xì mũi trong vòng 30 phút sau khi xịt.

Que cấy (Histrelin)

Que cấy Supprelin LA được nhân viên y tế đặt dưới da mặt trong cánh tay trên bằng tiểu phẫu. Que liên tục giải phóng thuốc trong 12 tháng, sau đó phải được tiểu phẫu để tháo ra và thay mới.

Yêu cầu bảo quản

Thuốc	Bảo quản	Ghi chú
Leuprorelin (depot)	Nhiệt độ phòng (dưới 25°C)	Tránh ánh sáng và nhiệt
Goserelin (Zoladex)	Nhiệt độ phòng (dưới 25°C)	Ống tiêm nạp sẵn; không để đông đá
Triptorelin (Decapeptyl)	Bảo quản lạnh (2-8°C)	Bột đông khô; pha hoàn nguyên trước khi dùng
Buserelin xịt mũi	Nhiệt độ phòng	Dùng trong vòng 28 ngày sau khi mở

Xử trí hiện tượng bùng phát (flare)

Đợt tăng vọt testosterone ban đầu (“bùng phát”) sau mũi tiêm chất chủ vận GnRH đầu tiên là một đáp ứng dược lý bình thường ^[1] .

Diễn tiến của hiện tượng bùng phát

Thời điểm	Diễn biến	Triệu chứng
Ngày 0	Tiêm chất chủ vận GnRH	—
Ngày 2-4	T tăng vọt lên ~2× mức nền	Có thể nổi mụn, dao động cảm xúc, thay đổi ham muốn tình dục
Ngày 7-8	T trở về mức nền	Triệu chứng bắt đầu thuyên giảm
Ngày 14-28	T giảm xuống mức tương đương sau cắt tuyến sinh dục (< 50 ng/dL)	Tác dụng kháng androgen được thiết lập đầy đủ

Cách xử trí hiện tượng bùng phát

Cân nhắc dùng thuốc kháng androgen che chắn trong đợt bùng phát

Để giảm nhẹ triệu chứng bùng phát trong mũi tiêm đầu tiên, bạn có thể bắt đầu một đợt ngắn thuốc kháng androgen đồng thời hoặc trước đó 1 tuần ^[2] :

• CPA 12.5mg/ngày trong 2-4 tuần, sau đó ngưng khi đợt bùng phát đã hết
• Spironolactone 100mg/ngày trong 2-4 tuần (nếu CPA không phù hợp)
• Nếu bạn đã đang dùng estradiol, tác động lâm sàng của đợt bùng phát thường nhẹ
• Các mũi tiêm sau không gây ra đợt bùng phát nữa (chỉ mũi đầu tiên)

Tuyệt đối không dùng chất chủ vận GnRH khi không có estradiol

Chất chủ vận GnRH ức chế cả testosterone LẪN estradiol nội sinh xuống gần như bằng không. Bạn BẮT BUỘC phải dùng kèm estradiol để phòng ngừa mất xương nặng, bốc hỏa và rối loạn khí sắc ^[1] .

Quên liều

• Quên một mũi tiêm: Tiêm càng sớm càng tốt (đừng chờ đến ngày tiêm theo lịch tiếp theo).
• Điều chỉnh lịch: Tính liều tiếp theo dựa trên ngày tiêm thực tế (hàng tháng: +28 ngày; mỗi quý: +84 ngày).
• Trễ hơn 1 tuần: T có thể hồi phục một phần. Kiểm tra nồng độ T sau mũi tiêm bị trễ 4 tuần.
• Quên xịt mũi: Dùng ngay khi nhớ ra. Không tăng gấp đôi liều.

Tác dụng phụ

Mất mật độ xương

Sử dụng lâu dài mà không có đủ estradiol có thể gây suy giảm mật độ xương ^{[1] [2]} :

• Cả T và E2 đều thiết yếu cho việc duy trì xương
• Mấu chốt: Duy trì E2 ở mức 100-200 pg/mL làm giảm đáng kể nguy cơ này
• Khuyến nghị chụp DEXA cho người dùng chất chủ vận GnRH trên 2 năm

Phản ứng tại vị trí tiêm

• Đau, đỏ và chai cứng tại vị trí tiêm (thường gặp)
• Kim 16G của Goserelin gây khó chịu rõ rệt hơn
• Luân phiên vị trí tiêm để giảm thiểu phản ứng

Bốc hỏa

• Do sự ức chế nhanh hormone sinh dục ^[2]
• Liều estradiol đầy đủ làm giảm đáng kể tình trạng này
• Thường thuyên giảm khi nồng độ E2 ổn định

Thay đổi khí sắc

• Một số người dùng trải qua dao động khí sắc, đặc biệt trong giai đoạn đầu điều trị
• Thường nhẹ hơn so với tác động lên khí sắc của CPA
• Cải thiện khi nồng độ hormone ổn định

Theo dõi

Xét nghiệm	Tần suất	Mục tiêu / Ngưỡng cảnh báo	Hành động
Testosterone (T)	4 tuần sau tiêm + mỗi 3-6 tháng	T < 50 ng/dL	Nếu cao: đánh giá lại khoảng cách tiêm/mức độ tuân thủ
Estradiol (E2)	Xét nghiệm cùng với T	100-200 pg/mL	Bảo đảm đủ E2 để bảo vệ xương
Mật độ xương (DEXA)	Ban đầu + mỗi 1-2 năm sau khi dùng trên 2 năm	T-score > -1.0	T-score < -2.5: loãng xương — cần can thiệp
LH/FSH	Tùy chọn, trong 3 tháng đầu	LH < 1, FSH < 4.3	Xác nhận tuyến yên đã bị ức chế

Thời điểm lấy máu: Các dạng depot chủ vận GnRH duy trì nồng độ thuốc tương đối ổn định. Có thể lấy máu vào bất kỳ thời điểm nào so với mũi tiêm — không cần khung thời gian cụ thể.

Chất đối kháng GnRH: Lựa chọn thay thế đang nổi lên

Ngoài chất chủ vận GnRH, còn có chất đối kháng GnRH — những thuốc chặn trực tiếp thụ thể GnRH mà không gây đợt bùng phát ban đầu.

Thuốc	Tên thương mại	Cơ chế	Thời gian đạt mức cắt tuyến sinh dục	Ưu điểm	Hạn chế
Degarelix	Firmagon	Chặn trực tiếp thụ thể GnRH	3-7 ngày	Không bùng phát; khởi phát nhanh hơn	Tiêm dưới da hàng tháng; phản ứng tại vị trí tiêm rõ rệt
Relugolix	Orgovyx	Chất đối kháng GnRH đường uống	~2 tuần	Dùng đường uống; không bùng phát	Uống hàng ngày; rất đắt; bằng chứng ở người chuyển giới còn hạn chế

Bằng chứng ở người chuyển giới còn hạn chế

Chất đối kháng GnRH chủ yếu được phê duyệt cho ung thư tuyến tiền liệt. Bằng chứng cho việc dùng trong HRT chuyển giới còn hạn chế và chúng chưa được WPATH SOC 8 hay Endocrine Society 2017 chính thức khuyến nghị. Chỉ dùng dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm.

Ưu điểm & Hạn chế

Ưu điểm

• Ức chế T mạnh nhất, đáng tin cậy nhất: Luôn đạt được mức tương đương sau cắt tuyến sinh dục ^[1]
• Hồ sơ an toàn xuất sắc: Không độc gan, không tăng kali máu, không nguy cơ u màng não
• Tần suất dùng thưa: Tiêm hàng tháng hoặc hàng quý; tuân thủ rất tốt
• Có thể đảo ngược: Trục HPG hồi phục sau khi ngưng thuốc (vài tuần đến vài tháng); khả năng sinh sản có thể trở lại
• Được hướng dẫn khuyến nghị: Được cả ES 2017 và WPATH SOC 8 ủng hộ ^[2]

Hạn chế

• Chi phí rất cao: 1.000-3.000 USD/mũi tiêm tại Mỹ; NHS ở Anh/EU có thể chi trả; Trung Quốc khoảng 1.000-2.000 ¥/tháng
• Bắt buộc phải tiêm: Không dùng được đường uống (dạng xịt mũi có tính sẵn có hạn chế)
• Rào cản tiếp cận: Cần đơn thuốc; thường được kê ngoài chỉ định (off-label) cho phiền muộn giới
• Đợt bùng phát ban đầu: Mũi tiêm đầu tiên gây tăng T tạm thời (có thể kiểm soát bằng thuốc kháng androgen che chắn)
• Theo dõi mật độ xương: Dùng lâu dài cần chụp DEXA; luôn phải dùng kèm estradiol

Khi nào nên cân nhắc dùng chất chủ vận GnRH

Được khuyến nghị khi ^{[1] [2]} :

• Tài chính cho phép sử dụng lâu dài
• CPA bị chống chỉ định (vấn đề gan, nguy cơ u màng não, tác động khí sắc nghiêm trọng)
• Không dung nạp được spironolactone (nguy cơ tăng kali máu, suy thận)
• Mong muốn độ tin cậy ức chế T cao nhất
• Ức chế dậy thì ở thanh thiếu niên (dưới sự giám sát của chuyên gia)

Có thể không phù hợp khi:

• Chi phí quá tầm với
• Không thể đến phòng khám định kỳ để tiêm
• Có loãng xương nặng (cần đánh giá mật độ xương trước)

品牌图鉴

🇯🇵日本

抑那通 / リュープリン (Lupron)

厂商

武田 (Takeda) / AbbVie

规格

3.75mg / 11.25mg / 22.5mg 注射剂

外观

预填充注射器，白色冻干粉末

日本最常用的 GnRH 激动剂，需皮下/肌肉注射，月剂型或季度剂型

🇨🇳中国

贝依 / 抑那通

厂商

丽珠集团 / AbbVie (中国)

规格

3.75mg / 11.25mg

外观

注射用白色冻干粉末

中国大陆可获取的亮丙瑞林制剂，有国药准字批号，约 1000-2000 元/支

🇬🇧英国

诺雷得 Zoladex

厂商

阿斯利康 (AstraZeneca)

规格

3.6mg / 10.8mg 皮下植入剂

外观

预填充注射器 + 固体缓释棒（16G 粗针）

皮下植入型 GnRH 激动剂，针头较粗，需医护操作。中国大陆有进口，有国药准字批号

🇫🇷法国

达菲林 Decapeptyl

厂商

Ipsen

规格

3.75mg / 11.25mg / 22.5mg

外观

注射用冻干粉末

法国产曲普瑞林，需肌肉注射。中国大陆有进口

🇩🇪德国

Suprefact (布舍瑞林)

厂商

赛诺菲 (Sanofi)

规格

鼻喷剂 100µg/喷 · 注射液

外观

鼻喷瓶 / 注射液

唯一可用鼻喷剂型的 GnRH 激动剂，无需注射。每日 2-3 次喷鼻，全球供应有限

🇺🇸美国

Supprelin LA (组氨瑞林)

厂商

Endo Pharmaceuticals

规格

65µg/天 × 12 个月皮下植入棒

外观

小型柱状皮下植入棒

持续 12 个月的皮下植入棒，一年一次手术更换。价格极高（美国约 $45,000/年），主要用于青春期阻断

Xem toàn bộ danh mục thương hiệu →