آگونیست‌های GnRH

抗雄激素 A

آگونیست‌های GnRH

GnRH Agonists (Leuprorelin, Goserelin, Triptorelin, etc.)

تزریق زیرجلدی / عضلانی · اسپری بینی · ایمپلنت

آگونیست‌های GnRH مؤثرترین آنتی‌آندروژن موجود هستند و با خاموش‌کردن محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد، تستوسترون را تا سطح اختگی (< 50 ng/dL) سرکوب می‌کنند. هم Endocrine Society 2017 و هم WPATH SOC 8 استفاده از آن‌ها را توصیه می‌کنند. در صورت در دسترس‌بودن، آگونیست‌های GnRH انتخاب ایده‌آل آنتی‌آندروژن هستند.

فارماکولوژی

نحوه اثرگذاری

آگونیست‌های GnRH در سطحی کاملاً متفاوت از سایر آنتی‌آندروژن‌ها عمل می‌کنند — آن‌ها مرکز کنترل بالادستِ تولید هورمون را هدف می‌گیرند ^[1] :

1. مرحله فلر (افزایش گذرا): در ۱ تا ۲ هفته نخست، دارو گیرنده‌های GnRH هیپوفیز را بیش‌ازحد تحریک می‌کند و باعث یک جهش گذرا در LH/FSH و تستوسترون می‌شود.
2. غیرحساس‌شدن گیرنده: تحریک مداوم سبب می‌شود گیرنده‌های GnRH هیپوفیز تنظیم کاهشی پیدا کنند و دیگر پاسخ ندهند.
3. سرکوب کامل: ظرف ۲ تا ۴ هفته، تولید LH/FSH متوقف می‌شود و T تا سطح اختگی (< 50 ng/dL) افت می‌کند.

این سازوکار T را مستقیم و مطمئن سرکوب می‌کند — بدون خطر کبدسمیت (هپاتوتوکسیسیتی) CPA و بدون خطر هایپرکالمی اسپیرونولاکتون ^[2] .

سرکوب T در مقایسه با سایر آنتی‌آندروژن‌ها

آنتی‌آندروژن	سازوکار	سرکوب T	محدودیت اصلی
GnRH Agonists	خاموش‌کردن محور HPG	~95% (< 50 ng/dL)	بسیار گران؛ نیازمند تزریق
CPA 5-12.5mg	آنتاگونیسم AR + فیدبک پروژستوژنی	~90% (محدوده زنانه)	خطر مننژیوما (≥25mg)
Spironolactone 100-200mg	آنتاگونیسم ضعیف AR	~30-50% (اغلب ناکافی)	هایپرکالمی؛ سرکوب T غیرقابل‌اتکا
Bicalutamide 50mg	آنتاگونیسم خالص AR	ممکن است T افزایش یابد	کبدسمیت؛ نیازمند پایش

فرم‌های دارویی موجود

فرم‌های تزریقی

دارو	نام‌های تجاری	دوز	فاصله	مسیر	تزریق توسط خود فرد
Leuprorelin	Lupron / Eligard / Prostap	3.75mg / 11.25mg / 22.5mg / 45mg	ماهانه / ۳-ماهه / ۶-ماهه	SubQ یا IM	برخی فرم‌های SubQ را می‌توان خود فرد تزریق کند
Goserelin	Zoladex	3.6mg / 10.8mg	ماهانه / ۳-ماهه	ایمپلنت SubQ (شکم)	نیازمند تزریق در محیط بالینی (سوزن 16G)
Triptorelin	Decapeptyl / Trelstar	3.75mg / 11.25mg / 22.5mg	ماهانه / ۳-ماهه / ۶-ماهه	تزریق IM	نیازمند تزریق در محیط بالینی

فرم‌های غیرتزریقی

دارو	نام تجاری	فرم	نحوه مصرف	مزیت	محدودیت
Buserelin	Suprefact	اسپری بینی	۲ تا ۳ پاف روزانه	بدون نیاز به تزریق	بار پایبندی به درمان (چندین دوز روزانه)
Nafarelin	Synarel	اسپری بینی	۲ تا ۳ پاف روزانه	غیرتهاجمی؛ کاهش ~95% T	عرضه جهانی محدود
Histrelin	Supprelin LA	میله ایمپلنت SubQ	کارگذاری جراحی در بازوی فوقانی؛ دوام ۱۲ ماه	سالی یک‌بار؛ بهترین پایبندی	بسیار گران؛ نیازمند کارگذاری/خارج‌سازی جراحی

راهنمای مصرف

تزریق زیرجلدی (لوپرورلین و غیره)

بیشتر آگونیست‌های GnRH از طریق تزریق زیرجلدی یا عضلانی تجویز می‌شوند. برخی فرم‌ها (مثلاً leuprorelin SubQ) را می‌توان پس از آموزش توسط پرستار، خودِ فرد تزریق کند ^[1] .

انتخاب محل تزریق:

• محل اصلی: شکم، تقریباً 5cm جانب ناف (از محدوده 2cm پیرامون ناف اجتناب کنید)
• محل جایگزین: بخش میانی سطح خارجی-قدامی ران
• چرخش محل: در هر تزریق محل را تغییر دهید؛ حداقل 3cm فاصله بین نقاط تزریق نگه دارید؛ از نواحی دارای توده یا کبودی اجتناب کنید

مراحل تزریق زیرجلدی:

1. آماده‌سازی: دست‌ها را بشویید. داروی نگهداری‌شده در یخچال را به دمای اتاق برسانید (۱۵ تا ۳۰ دقیقه). تاریخ انقضا و ظاهر محلول را بررسی کنید.
2. تمیزکردن: محل تزریق را با پد الکلی پاک کنید. بگذارید کاملاً در هوا خشک شود.
3. گرفتن چین پوست: با دست غیرغالب، یک چین 2cm از پوست را بگیرید.
4. فروبردن سوزن: سوزن را با زاویه °45 تا °90 به‌سرعت و قاطع فروببرید، طوری‌که سوزن کاملاً (به عمق 1-2cm) فرو رود.
5. تزریق: پیستون را آرام و طی حدود ۳۰ ثانیه فشار دهید. عجله نکنید.
6. خارج‌کردن: پوست را رها کنید، سپس سوزن را به‌سرعت بیرون بکشید. پنبه خشک را ۱۵ ثانیه روی محل فشار دهید (نمالید).
7. دورانداختن: سوزن را در ظرف اشیای نوک‌تیز (sharps container) قرار دهید. تاریخ و محل تزریق را ثبت کنید.

نکته درباره گوسرلین (Zoladex)

Zoladex از یک سرنگ پیش‌پُرشده ضخیم (تقریباً 16G) استفاده می‌کند که یک ساچمه دپوی جامد را زیر چربی شکم کار می‌گذارد. این کار همواره باید توسط یک متخصص سلامت انجام شود.

بازسازی (محلول‌سازی) پودر لیوفیلیزه GnRH هندی (Lupride Depot و غیره)

Lupride Depot (لوپرورلین) ساخت هند به دلیل قیمت به‌مراتب پایین‌تر نسبت به معادل‌های داخلی، در جوامع ترنس‌جندر رایج است. Lupride Depot به‌صورت کیت دو-ویالی پودر لیوفیلیزه + حلال عرضه می‌شود که پیش از تزریق نیاز به بازسازی (محلول‌سازی) دارد.

محتویات کیت:

• ۱ ویال پودر لیوفیلیزه (پودر سفید حاوی leuprorelin 3.75 mg)
• ۱ ویال حلال (آب استریل برای تزریق)
• سرنگ و سوزن‌ها (در برخی بسته‌ها همراه است)

مراحل بازسازی:

1. بازرسی: مطمئن شوید هر دو ویال در تاریخ انقضا هستند؛ پودر باید سفید تا شیری‌رنگ باشد (بدون تغییر رنگ)
2. شستن دست‌ها: دست‌ها را با آب و صابون کاملاً بشویید
3. ضدعفونی: درپوش لاستیکی هر دو ویال را با پد الکلی پاک کنید و بگذارید در هوا خشک شود
4. کشیدن حلال: با یک سرنگ مجهز به سوزن کشیدن دارو (18-20G)، تمام حلال را از ویال حلال بکشید
5. تزریق به ویال پودر: حلال را آرام در امتداد دیواره ویال پودر تزریق کنید — مستقیم روی پودر اسپری نکنید
6. حل‌کردن: ویال را به‌آرامی بچرخانید (شدید تکان ندهید) تا پودر کاملاً حل شود. محلول باید شفاف یا کمی اوپالسنت (شیرگون) باشد
7. کشیدن محلول: ویال را وارونه کنید و تمام محلولِ بازسازی‌شده را بکشید، سپس حباب‌های هوا را خارج کنید
8. تعویض سوزن: به سوزن تزریق تغییر دهید (SC: 25-27G، IM: 21-23G)
9. تزریق: مراحل تزریق زیرجلدی که در بالا توضیح داده شد را دنبال کنید

نکات احتیاطی بازسازی

• محلولِ بازسازی‌شده باید بلافاصله تزریق شود — آن را ذخیره نکنید. فرآورده بازسازی‌شده فاقد ماده نگهدارنده است؛ تأخیر خطر آلودگی باکتریایی و کاهش اثربخشی را به همراه دارد
• شدید تکان ندهید: این کار حباب ایجاد می‌کند و ممکن است فعالیت دارو را مختل کند
• اگر محلول به‌وضوح کدر است، حاوی ذرات است یا تغییر رنگ داده، آن را دور بیندازید
• اگر ویال حلال آسیب دیده یا درزبندی آن آسیب‌دیده است، کل کیت را دور بیندازید
• افراد تازه‌کار بهتر است از فردی باتجربه راهنمایی بگیرند

اسپری بینی (Buserelin / Nafarelin)

1. بینی را به‌آرامی فین کنید تا مجاری باز شود.
2. شیشه را تکان دهید و درپوش را بردارید.
3. سر را کمی به جلو خم کنید؛ نازل را داخل یکی از سوراخ‌های بینی قرار دهید.
4. در حین فشردن نازل، به‌آرامی نفس بکشید.
5. در هر بار مصرف، سوراخ‌های بینی را به‌تناوب عوض کنید.
6. تا ۳۰ دقیقه پس از مصرف، بینی را فین نکنید.

ایمپلنت (Histrelin)

ایمپلنت Supprelin LA به‌صورت جراحی توسط ارائه‌دهنده سلامت زیر پوست سطح داخلی بازوی فوقانی کار گذاشته می‌شود. این ایمپلنت دارو را به‌صورت پیوسته به‌مدت ۱۲ ماه آزاد می‌کند و پس از آن باید به‌صورت جراحی خارج و تعویض شود.

شرایط نگهداری

دارو	نگهداری	توضیحات
Leuprorelin (depot)	دمای اتاق (زیر °25C)	دور از نور و گرما نگه دارید
Goserelin (Zoladex)	دمای اتاق (زیر °25C)	سرنگ پیش‌پُرشده؛ منجمد نکنید
Triptorelin (Decapeptyl)	یخچال (2-8°C)	پودر لیوفیلیزه؛ پیش از مصرف بازسازی کنید
Buserelin nasal spray	دمای اتاق	ظرف ۲۸ روز پس از بازکردن مصرف شود

مدیریت فلر (افزایش گذرای اولیه)

جهش اولیه تستوسترون («فلر») پس از نخستین تزریق آگونیست GnRH یک پاسخ فارماکولوژیک طبیعی است ^[1] .

خط زمانی فلر

زمان	چه اتفاقی می‌افتد	علائم
روز 0	آگونیست GnRH تزریق می‌شود	—
روز 2-4	T تا ~2× سطح پایه جهش می‌کند	احتمال آکنه، نوسان خلق، تغییر میل جنسی
روز 7-8	T به سطح پایه بازمی‌گردد	علائم شروع به فروکش‌کردن می‌کنند
روز 14-28	T تا سطح اختگی (< 50 ng/dL) افت می‌کند	اثر کامل آنتی‌آندروژنی برقرار می‌شود

نحوه مدیریت فلر

پوشش آنتی‌آندروژنی در دوره فلر را در نظر بگیرید

برای کاهش علائم فلر در نخستین تزریق، می‌توانید همزمان یا ۱ هفته پیش از آن، یک دوره کوتاه آنتی‌آندروژن را آغاز کنید ^[2] :

• CPA 12.5mg/day به‌مدت ۲ تا ۴ هفته، سپس پس از فروکش فلر قطع شود
• Spironolactone 100mg/day به‌مدت ۲ تا ۴ هفته (اگر CPA مناسب نباشد)
• اگر از پیش استرادیول مصرف می‌کنید، تأثیر بالینی فلر معمولاً خفیف است
• تزریق‌های بعدی فلر دیگری ایجاد نمی‌کنند (فقط نخستین تزریق)

هرگز آگونیست GnRH را بدون استرادیول استفاده نکنید

آگونیست‌های GnRH هم تستوسترون و هم استرادیولِ درون‌زاد را تا نزدیک صفر سرکوب می‌کنند. شما باید استرادیول را همزمان مصرف کنید تا از کاهش شدید استخوان، گُرگرفتگی و اختلالات خلقی پیشگیری شود ^[1] .

دوز فراموش‌شده

• تزریق فراموش‌شده: هرچه زودتر تزریق کنید (منتظر تاریخ برنامه‌ریزی‌شده بعدی نمانید).
• تنظیم برنامه: دوز بعدی را از تاریخ واقعی تزریق محاسبه کنید (ماهانه: +28 روز؛ سه‌ماهه: +84 روز).
• تأخیر بیش از ۱ هفته: ممکن است T تا حدی بازگردد. ۴ هفته پس از تزریق دیرهنگام، سطح T را بررسی کنید.
• اسپری بینی فراموش‌شده: به‌محض یادآوری مصرف کنید. دوز را دو برابر نکنید.

عوارض جانبی

کاهش تراکم استخوان

مصرف طولانی‌مدت بدون استرادیول کافی می‌تواند سبب افت تراکم استخوان شود ^{[1] [2]} :

• هم T و هم E2 برای حفظ استخوان ضروری هستند
• نکته کلیدی: نگه‌داشتن E2 در محدوده 100-200 pg/mL این خطر را به‌طور چشمگیری کاهش می‌دهد
• اسکن DEXA برای کاربرانی که بیش از ۲ سال آگونیست GnRH مصرف می‌کنند توصیه می‌شود

واکنش‌های محل تزریق

• درد، قرمزی و سفتی در محل تزریق (شایع)
• سوزن 16G گوسرلین ناراحتی بارزتری ایجاد می‌کند
• محل تزریق را بچرخانید تا واکنش‌ها به حداقل برسد

گُرگرفتگی

• ناشی از سرکوب سریع هورمون‌های جنسی ^[2]
• دوز کافی استرادیول این عارضه را به‌طور چشمگیری کاهش می‌دهد
• معمولاً پس از تثبیت سطح E2 برطرف می‌شود

تغییرات خلقی

• برخی کاربران نوسانات خلقی را تجربه می‌کنند، به‌ویژه در اوایل درمان
• معمولاً خفیف‌تر از اثرات خلقی CPA است
• پس از تثبیت سطح هورمون‌ها بهبود می‌یابد

پایش

آزمایش	تناوب	هدف / هشدار	اقدام
Testosterone (T)	۴ هفته پس از تزریق + هر ۳ تا ۶ ماه	T < 50 ng/dL	اگر بالا بود: فاصله تزریق/پایبندی را ارزیابی کنید
Estradiol (E2)	همزمان با T آزمایش شود	100-200 pg/mL	از کافی‌بودن E2 برای حفاظت استخوان مطمئن شوید
تراکم استخوان (DEXA)	پایه + هر ۱ تا ۲ سال پس از ۲ سال مصرف	T-score > -1.0	T-score < -2.5: پوکی استخوان — نیازمند مداخله
LH/FSH	اختیاری، ۳ ماه نخست	LH < 1, FSH < 4.3	تأیید سرکوب هیپوفیز

زمان خون‌گیری: دپوهای آگونیست GnRH سطح دارویی نسبتاً پایداری حفظ می‌کنند. خون را می‌توان در هر زمانی نسبت به تزریق گرفت — نیازی به بازه زمانی خاص نیست.

آنتاگونیست‌های GnRH: جایگزین نوظهور

علاوه بر آگونیست‌های GnRH، آنتاگونیست‌های GnRH نیز وجود دارند — داروهایی که گیرنده‌های GnRH را مستقیماً مسدود می‌کنند بدون فلر اولیه.

دارو	نام تجاری	سازوکار	زمان تا سطح اختگی	مزیت	محدودیت
Degarelix	Firmagon	مسدودسازی مستقیم گیرنده GnRH	3-7 روز	بدون فلر؛ شروع اثر سریع‌تر	تزریق SubQ ماهانه؛ واکنش‌های بارز محل تزریق
Relugolix	Orgovyx	آنتاگونیست خوراکی GnRH	~2 هفته	مصرف خوراکی؛ بدون فلر	دوز خوراکی روزانه؛ بسیار گران؛ شواهد محدود در افراد ترنس‌جندر

شواهد محدود در افراد ترنس‌جندر

آنتاگونیست‌های GnRH عمدتاً برای سرطان پروستات تأیید شده‌اند. شواهد برای استفاده در HRT افراد ترنس‌جندر محدود است و هنوز به‌طور رسمی توسط WPATH SOC 8 یا Endocrine Society 2017 توصیه نشده‌اند. تنها زیر نظر پزشکی باتجربه استفاده شود.

مزایا و محدودیت‌ها

مزایا

• قوی‌ترین و قابل‌اتکاترین سرکوب T: به‌طور پایدار به سطح اختگی می‌رسد ^[1]
• پروفایل ایمنی عالی: بدون کبدسمیت، بدون هایپرکالمی، بدون خطر مننژیوما
• دفعات مصرف کم: تزریق‌های ماهانه یا سه‌ماهه؛ پایبندی عالی
• برگشت‌پذیر: محور HPG پس از قطع مصرف بهبود می‌یابد (طی هفته‌ها تا ماه‌ها)؛ باروری می‌تواند بازگردد
• توصیه‌شده در راهنماها: مورد تأیید هم ES 2017 و هم WPATH SOC 8 ^[2]

محدودیت‌ها

• هزینه بازدارنده: 1,000-3,000$ به‌ازای هر تزریق در آمریکا؛ NHS بریتانیا/اروپا ممکن است پوشش دهد؛ چین ~¥1,000-2,000/month
• نیاز به تزریق: قابل مصرف خوراکی نیست (اسپری‌های بینی در دسترس‌بودن محدودی دارند)
• موانع دسترسی: نیازمند نسخه؛ اغلب برای ملال جنسیتی به‌صورت off-label تجویز می‌شود
• فلر اولیه: نخستین تزریق سبب جهش گذرای T می‌شود (با پوشش آنتی‌آندروژنی قابل مدیریت است)
• پایش تراکم استخوان: مصرف طولانی‌مدت نیازمند اسکن DEXA است؛ همواره باید استرادیول همزمان مصرف شود

چه زمانی آگونیست GnRH را در نظر بگیریم

توصیه‌شده در شرایط زیر ^{[1] [2]} :

• توان مالی برای مصرف مداوم وجود دارد
• CPA منع مصرف دارد (مشکلات کبدی، خطر مننژیوما، اثرات خلقی شدید)
• اسپیرونولاکتون قابل تحمل نیست (خطر هایپرکالمی، نارسایی کلیه)
• بیشترین قابلیت اتکا در سرکوب T مدنظر است
• سرکوب بلوغ در نوجوانان (زیر نظر متخصص)

ممکن است در شرایط زیر مناسب نباشد:

• هزینه بازدارنده باشد
• مراجعه منظم به کلینیک برای تزریق امکان‌پذیر نباشد
• پوکی استخوان شدید وجود داشته باشد (ابتدا تراکم استخوان را ارزیابی کنید)

品牌图鉴

🇯🇵日本

抑那通 / リュープリン (Lupron)

厂商

武田 (Takeda) / AbbVie

规格

3.75mg / 11.25mg / 22.5mg 注射剂

外观

预填充注射器，白色冻干粉末

日本最常用的 GnRH 激动剂，需皮下/肌肉注射，月剂型或季度剂型

🇨🇳中国

贝依 / 抑那通

厂商

丽珠集团 / AbbVie (中国)

规格

3.75mg / 11.25mg

外观

注射用白色冻干粉末

中国大陆可获取的亮丙瑞林制剂，有国药准字批号，约 1000-2000 元/支

🇬🇧英国

诺雷得 Zoladex

厂商

阿斯利康 (AstraZeneca)

规格

3.6mg / 10.8mg 皮下植入剂

外观

预填充注射器 + 固体缓释棒（16G 粗针）

皮下植入型 GnRH 激动剂，针头较粗，需医护操作。中国大陆有进口，有国药准字批号

🇫🇷法国

达菲林 Decapeptyl

厂商

Ipsen

规格

3.75mg / 11.25mg / 22.5mg

外观

注射用冻干粉末

法国产曲普瑞林，需肌肉注射。中国大陆有进口

🇩🇪德国

Suprefact (布舍瑞林)

厂商

赛诺菲 (Sanofi)

规格

鼻喷剂 100µg/喷 · 注射液

外观

鼻喷瓶 / 注射液

唯一可用鼻喷剂型的 GnRH 激动剂，无需注射。每日 2-3 次喷鼻，全球供应有限

🇺🇸美国

Supprelin LA (组氨瑞林)

厂商

Endo Pharmaceuticals

规格

65µg/天 × 12 个月皮下植入棒

外观

小型柱状皮下植入棒

持续 12 个月的皮下植入棒，一年一次手术更换。价格极高（美国约 $45,000/年），主要用于青春期阻断

مشاهده فهرست کامل برندها →