Agonistas de GnRH

抗雄激素 A

GnRH Agonists (GnRH 激动剂)

GnRH Agonists (Leuprorelin, Goserelin, Triptorelin, etc.)

Injeção subcutânea / intramuscular · Spray nasal · Implante

Os agonistas de GnRH são o antiandrógeno mais eficaz disponível, suprimindo a testosterona a níveis de castração (< 50 ng/dL) ao desligar o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Tanto a Endocrine Society 2017 quanto o WPATH SOC 8 recomendam seu uso. Quando acessíveis, os agonistas de GnRH são a escolha ideal de antiandrógeno.

Farmacologia

Como agem

Os agonistas de GnRH atuam em um nível fundamentalmente diferente dos demais antiandrógenos — eles atingem o centro de controle a montante da produção hormonal ^[1] :

1. Fase de flare (surto inicial): Nas primeiras 1-2 semanas, o fármaco superestimula os receptores de GnRH hipofisários, causando um pico transitório de LH/FSH e testosterona.
2. Dessensibilização dos receptores: A estimulação contínua faz com que os receptores de GnRH hipofisários sofram regulação negativa (downregulation) e deixem de responder.
3. Supressão total: Em 2-4 semanas, a produção de LH/FSH cessa, reduzindo a T a níveis de castração (< 50 ng/dL).

Esse mecanismo suprime a T de forma direta e confiável — sem o risco de hepatotoxicidade do CPA (acetato de ciproterona) nem o risco de hipercalemia da espironolactona ^[2] .

Supressão de T comparada a outros antiandrógenos

Antiandrógeno	Mecanismo	Supressão de T	Principal limitação
Agonistas de GnRH	Desligamento do eixo HPG	~95% (< 50 ng/dL)	Extremamente caro; exige injeção
CPA 5-12.5mg	Antagonismo do AR + feedback progestogênico	~90% (faixa feminina)	Risco de meningioma (≥25mg)
Espironolactona 100-200mg	Antagonismo fraco do AR	~30-50% (frequentemente insuficiente)	Hipercalemia; supressão de T pouco confiável
Bicalutamida 50mg	Antagonismo puro do AR	A T pode aumentar	Hepatotoxicidade; exige monitoramento

Formulações disponíveis

Formas injetáveis

Fármaco	Nomes comerciais	Dose	Intervalo	Via	Autoaplicação
Leuprorrelina	Lupron / Eligard / Prostap	3.75mg / 11.25mg / 22.5mg / 45mg	Mensal / trimestral / semestral	SC ou IM	Algumas formas SC podem ser autoaplicadas
Goserrelina	Zoladex	3.6mg / 10.8mg	Mensal / trimestral	Implante SC (abdome)	Exige aplicação clínica (agulha 16G)
Triptorrelina	Decapeptyl / Trelstar	3.75mg / 11.25mg / 22.5mg	Mensal / trimestral / semestral	Injeção IM	Exige aplicação clínica

Formas não injetáveis

Fármaco	Marca	Forma	Administração	Vantagem	Limitação
Buserrelina	Suprefact	Spray nasal	2-3 borrifadas por dia	Dispensa injeção	Carga de adesão (múltiplas doses diárias)
Nafarrelina	Synarel	Spray nasal	2-3 borrifadas por dia	Não invasivo; redução de ~95% da T	Oferta global limitada
Histrelina	Supprelin LA	Bastão de implante SC	Inserção cirúrgica no braço; dura 12 meses	Anual; melhor adesão	Muito caro; exige inserção/remoção cirúrgica

Guia de administração

Injeção subcutânea (Leuprorrelina, etc.)

A maioria dos agonistas de GnRH é administrada por injeção subcutânea ou intramuscular. Algumas formulações (por exemplo, leuprorrelina SC) podem ser autoaplicadas após treinamento de enfermagem ^[1] .

Escolha do local de injeção:

• Preferencial: Abdome, a cerca de 5cm lateralmente ao umbigo (evite os 2cm ao redor do umbigo)
• Alternativa: Face ântero-lateral da coxa, na região central
• Rodízio: Alterne os locais a cada injeção; mantenha pelo menos 3cm entre os pontos de aplicação; evite áreas com nódulos ou hematomas

Passos da injeção subcutânea:

1. Prepare: Lave as mãos. Deixe a medicação refrigerada atingir a temperatura ambiente (15-30 minutos). Verifique a data de validade e o aspecto da solução.
2. Higienize: Passe um algodão com álcool no local da injeção. Deixe secar completamente ao ar.
3. Pince: Com a mão não dominante, faça uma prega de 2cm na pele.
4. Insira: Introduza a agulha em ângulo de 45-90° de forma rápida e firme, cravando a agulha por completo (1-2cm de profundidade).
5. Injete: Pressione o êmbolo lentamente ao longo de ~30 segundos. Não tenha pressa.
6. Retire: Solte a pele e, em seguida, retire a agulha de forma ágil. Pressione um chumaço de algodão seco no local por 15 segundos (não esfregue).
7. Descarte: Coloque a agulha no recipiente de perfurocortantes. Anote a data e o local da injeção.

Observação sobre a Goserrelina (Zoladex)

O Zoladex utiliza uma seringa pré-carregada de grosso calibre (cerca de 16G) que implanta um pellet sólido de depósito sob a gordura abdominal. Deve ser sempre aplicado por um profissional de saúde.

Reconstituição do pó liofilizado de GnRH indiano (Lupride Depot, etc.)

O Lupride Depot (leuprorrelina), da Índia, é frequentemente obtido nas comunidades transgênero por ter custo significativamente menor do que os equivalentes nacionais. O Lupride Depot vem como um kit de dois frascos-ampola — pó liofilizado + diluente — que precisa ser reconstituído antes da injeção.

Conteúdo do kit:

• 1 frasco-ampola de pó liofilizado (pó branco contendo leuprorrelina 3.75 mg)
• 1 frasco-ampola de diluente (água estéril para injeção)
• Seringa e agulhas (incluídas em algumas embalagens)

Passos da reconstituição:

1. Inspecione: Confirme que ambos os frascos-ampola estão dentro da validade; o pó deve estar branco a esbranquiçado (sem alteração de cor)
2. Lave as mãos: Lave bem as mãos com água e sabão
3. Desinfete: Passe lenços com álcool nas tampas de borracha de ambos os frascos-ampola e deixe secar ao ar
4. Aspire o diluente: Com uma seringa equipada com agulha de aspiração (18-20G), retire todo o diluente do frasco-ampola do diluente
5. Injete no frasco do pó: Injete lentamente o diluente pela parede do frasco-ampola do pó — não borrife diretamente sobre o pó
6. Dissolva: Gire suavemente o frasco-ampola (não agite com força) até que o pó esteja totalmente dissolvido. A solução deve ficar límpida ou levemente opalescente
7. Aspire a solução: Inverta o frasco-ampola e retire toda a solução reconstituída, expelindo as bolhas de ar
8. Troque a agulha: Substitua pela agulha de injeção (SC: 25-27G; IM: 21-23G)
9. Injete: Siga os passos da injeção subcutânea descritos acima

Cuidados na reconstituição

• A solução reconstituída deve ser injetada imediatamente — não armazene. O produto reconstituído não contém conservantes; o atraso traz risco de contaminação bacteriana e de redução da potência
• Não agite com força: Isso forma bolhas e pode comprometer a atividade do fármaco
• Se a solução estiver visivelmente turva, com partículas ou alterada de cor, descarte-a
• Se o frasco-ampola do diluente estiver danificado ou o lacre comprometido, descarte o kit inteiro
• Quem for usar pela primeira vez deve buscar orientação de alguém com experiência

Spray nasal (Buserrelina / Nafarrelina)

1. Assoe o nariz suavemente para desobstruir as narinas.
2. Agite o frasco e retire a tampa.
3. Incline a cabeça levemente para frente; introduza o bico em uma das narinas.
4. Pressione o bico enquanto inspira suavemente.
5. Alterne as narinas a cada uso.
6. Evite assoar o nariz por 30 minutos após a aplicação.

Implante (Histrelina)

O implante Supprelin LA é colocado cirurgicamente sob a pele da face interna do braço por um profissional de saúde. Ele libera a medicação de forma contínua por 12 meses, após os quais deve ser removido e substituído cirurgicamente.

Condições de armazenamento

Fármaco	Armazenamento	Observações
Leuprorrelina (depósito)	Temperatura ambiente (abaixo de 25°C)	Proteger da luz e do calor
Goserrelina (Zoladex)	Temperatura ambiente (abaixo de 25°C)	Seringa pré-preenchida; não congelar
Triptorrelina (Decapeptyl)	Refrigerar (2-8°C)	Pó liofilizado; reconstituir antes de usar
Buserrelina spray nasal	Temperatura ambiente	Usar em até 28 dias após aberto

Manejo do flare

O pico inicial de testosterona (“flare”) após a primeira injeção de agonista de GnRH é uma resposta farmacológica normal ^[1] .

Cronologia do flare

Tempo	O que acontece	Sintomas
Dia 0	Agonista de GnRH aplicado	—
Dia 2-4	A T sobe para ~2× o valor basal	Possível acne, oscilações de humor, alterações de libido
Dia 7-8	A T retorna ao valor basal	Os sintomas começam a regredir
Dia 14-28	A T cai a nível de castração (< 50 ng/dL)	Efeito antiandrogênico pleno estabelecido

Como manejar o flare

Considere cobertura antiandrogênica durante o flare

Para amenizar os sintomas do flare durante a primeira injeção, você pode iniciar um curso curto de antiandrógeno simultaneamente ou 1 semana antes ^[2] :

• CPA 12.5mg/dia por 2-4 semanas e, depois, suspender quando o flare se resolver
• Espironolactona 100mg/dia por 2-4 semanas (se o CPA não for adequado)
• Se você já estiver usando estradiol, o impacto clínico do flare costuma ser leve
• As injeções seguintes não provocam novo flare (apenas a primeira injeção)

Nunca use agonistas de GnRH sem estradiol

Os agonistas de GnRH suprimem tanto a testosterona QUANTO o estradiol endógeno a níveis próximos de zero. Você DEVE coadministrar estradiol para prevenir perda óssea grave, fogachos e transtornos do humor ^[1] .

Dose esquecida

• Injeção esquecida: Aplique o mais cedo possível (não espere até a próxima data agendada).
• Ajuste o cronograma: Calcule a próxima dose a partir da data real da injeção (mensal: +28 dias; trimestral: +84 dias).
• Atraso superior a 1 semana: A T pode se recuperar parcialmente. Verifique os níveis de T 4 semanas após a injeção atrasada.
• Spray nasal esquecido: Use assim que lembrar. Não dobre a dose.

Efeitos colaterais

Perda de densidade óssea

O uso prolongado sem estradiol adequado pode causar declínio da densidade óssea ^{[1] [2]} :

• Tanto a T quanto o E2 são essenciais para a manutenção óssea
• Ponto-chave: Manter o E2 entre 100-200 pg/mL atenua substancialmente esse risco
• Recomenda-se densitometria óssea (DEXA) para quem usa agonistas de GnRH por > 2 anos

Reações no local da injeção

• Dor, vermelhidão e endurecimento no local da injeção (comuns)
• A agulha 16G da goserrelina causa desconforto mais acentuado
• Faça rodízio dos locais de injeção para minimizar as reações

Fogachos

• Causados pela rápida supressão dos hormônios sexuais ^[2]
• A dose adequada de estradiol os reduz de forma significativa
• Em geral, regridem quando os níveis de E2 se estabilizam

Alterações de humor

• Algumas pessoas apresentam oscilações de humor, especialmente no início do tratamento
• Geralmente mais brandas do que os efeitos do CPA sobre o humor
• Melhoram quando os níveis hormonais se estabilizam

Monitoramento

Exame	Frequência	Alvo / Alerta	Conduta
Testosterona (T)	4 semanas após a injeção + a cada 3-6 meses	T < 50 ng/dL	Se elevada: avaliar intervalo da injeção/adesão
Estradiol (E2)	Dosado junto com a T	100-200 pg/mL	Garantir E2 adequado para proteção óssea
Densidade óssea (DEXA)	Basal + a cada 1-2 anos após 2+ anos	T-score > -1.0	T-score < -2.5: osteoporose — necessária intervenção
LH/FSH	Opcional, primeiros 3 meses	LH < 1, FSH < 4.3	Confirmar supressão hipofisária

Momento da coleta de sangue: Os depósitos de agonista de GnRH mantêm níveis do fármaco relativamente estáveis. O sangue pode ser coletado em qualquer momento em relação à injeção — não é necessária uma janela de tempo específica.

Antagonistas de GnRH: alternativa emergente

Além dos agonistas de GnRH, existem os antagonistas de GnRH — fármacos que bloqueiam diretamente os receptores de GnRH sem o flare inicial.

Fármaco	Marca	Mecanismo	Tempo até a castração	Vantagem	Limitação
Degarrelix	Firmagon	Bloqueio direto do receptor de GnRH	3-7 dias	Sem flare; início mais rápido	Injeção SC mensal; reações locais proeminentes
Relugolix	Orgovyx	Antagonista oral de GnRH	~2 semanas	Administração oral; sem flare	Dose oral diária; muito caro; evidência limitada em pessoas transgênero

Evidência limitada em pessoas transgênero

Os antagonistas de GnRH são aprovados principalmente para câncer de próstata. A evidência para uso na HRT de pessoas transgênero é limitada e eles ainda não são formalmente recomendados pelo WPATH SOC 8 nem pela Endocrine Society 2017. Use sob supervisão médica experiente.

Vantagens e limitações

Vantagens

• Supressão de T mais forte e confiável: Atinge níveis de castração de forma consistente ^[1]
• Excelente perfil de segurança: Sem hepatotoxicidade, sem hipercalemia, sem risco de meningioma
• Posologia pouco frequente: Injeções mensais ou trimestrais; excelente adesão
• Reversível: O eixo HPG se recupera após a interrupção (semanas a meses); a fertilidade pode retornar
• Recomendado por diretrizes: Endossado tanto pela ES 2017 quanto pelo WPATH SOC 8 ^[2]

Limitações

• Custo proibitivo: US$ 1.000-3.000 por injeção nos EUA; o NHS do Reino Unido/UE pode cobrir; na China ~¥1.000-2.000/mês
• Exige injeção: Não pode ser tomado por via oral (os sprays nasais têm disponibilidade limitada)
• Barreiras de acesso: Exige prescrição; muitas vezes prescrito off-label para disforia de gênero
• Flare inicial: A primeira injeção causa pico temporário de T (controlável com cobertura antiandrogênica)
• Monitoramento da densidade óssea: O uso prolongado exige densitometrias (DEXA); deve-se sempre coadministrar estradiol

Quando considerar os agonistas de GnRH

Recomendados quando ^{[1] [2]} :

• As finanças permitem uso continuado
• O CPA é contraindicado (problemas hepáticos, risco de meningioma, efeitos graves sobre o humor)
• A espironolactona é intolerável (risco de hipercalemia, insuficiência renal)
• Deseja-se a máxima confiabilidade na supressão de T
• Supressão da puberdade em adolescentes (sob supervisão de especialista)

Pode não ser adequado quando:

• O custo é proibitivo
• Consultas regulares para as injeções não são viáveis
• Há osteoporose grave (avaliar a densidade óssea primeiro)

品牌图鉴

🇯🇵日本

抑那通 / リュープリン (Lupron)

厂商

武田 (Takeda) / AbbVie

规格

3.75mg / 11.25mg / 22.5mg 注射剂

外观

预填充注射器，白色冻干粉末

日本最常用的 GnRH 激动剂，需皮下/肌肉注射，月剂型或季度剂型

🇨🇳中国

贝依 / 抑那通

厂商

丽珠集团 / AbbVie (中国)

规格

3.75mg / 11.25mg

外观

注射用白色冻干粉末

中国大陆可获取的亮丙瑞林制剂，有国药准字批号，约 1000-2000 元/支

🇬🇧英国

诺雷得 Zoladex

厂商

阿斯利康 (AstraZeneca)

规格

3.6mg / 10.8mg 皮下植入剂

外观

预填充注射器 + 固体缓释棒（16G 粗针）

皮下植入型 GnRH 激动剂，针头较粗，需医护操作。中国大陆有进口，有国药准字批号

🇫🇷法国

达菲林 Decapeptyl

厂商

Ipsen

规格

3.75mg / 11.25mg / 22.5mg

外观

注射用冻干粉末

法国产曲普瑞林，需肌肉注射。中国大陆有进口

🇩🇪德国

Suprefact (布舍瑞林)

厂商

赛诺菲 (Sanofi)

规格

鼻喷剂 100µg/喷 · 注射液

外观

鼻喷瓶 / 注射液

唯一可用鼻喷剂型的 GnRH 激动剂，无需注射。每日 2-3 次喷鼻，全球供应有限

🇺🇸美国

Supprelin LA (组氨瑞林)

厂商

Endo Pharmaceuticals

规格

65µg/天 × 12 个月皮下植入棒

外观

小型柱状皮下植入棒

持续 12 个月的皮下植入棒，一年一次手术更换。价格极高（美国约 $45,000/年），主要用于青春期阻断

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