Агонисты ГнРГ

抗雄激素 A

GnRH Agonists (GnRH 激动剂)

GnRH Agonists (Leuprorelin, Goserelin, Triptorelin, etc.)

Подкожная / внутримышечная инъекция · Назальный спрей · Имплант

Агонисты ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормона) — самый эффективный из доступных антиандрогенов: они подавляют тестостерон до кастрационного уровня (< 50 ng/dL), выключая гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. Их применение рекомендуют и Endocrine Society 2017, и WPATH SOC 8. При наличии доступа агонисты ГнРГ — идеальный выбор антиандрогена.

Фармакология

Как они действуют

Агонисты ГнРГ действуют на принципиально ином уровне, чем остальные антиандрогены, — они нацелены на вышестоящий центр управления выработкой гормонов ^[1] :

1. Фаза «вспышки» (flare-up): В первые 1–2 недели препарат избыточно стимулирует рецепторы ГнРГ гипофиза, вызывая преходящий всплеск ЛГ/ФСГ и тестостерона.
2. Десенситизация рецепторов: Постоянная стимуляция приводит к снижению активности (даунрегуляции) рецепторов ГнРГ гипофиза и потере их чувствительности.
3. Полное подавление: В течение 2–4 недель выработка ЛГ/ФСГ прекращается, и тестостерон (T) падает до кастрационного уровня (< 50 ng/dL).

Этот механизм подавляет T напрямую и надёжно — без риска гепатотоксичности, свойственного CPA (ципротерона ацетату), и без риска гиперкалиемии, как у спиронолактона ^[2] .

Подавление T в сравнении с другими антиандрогенами

Антиандроген	Механизм	Подавление T	Главное ограничение
Агонисты ГнРГ	Выключение ГГГ-оси	~95% (< 50 ng/dL)	Крайне дорого; требуется инъекция
CPA 5-12.5mg	Антагонизм к AR + прогестагенная обратная связь	~90% (женский диапазон)	Риск менингиомы (≥25mg)
Спиронолактон 100-200mg	Слабый антагонизм к AR	~30-50% (часто недостаточно)	Гиперкалиемия; ненадёжное подавление T
Бикалутамид 50mg	Чистый антагонизм к AR	T может повышаться	Гепатотоксичность; требуется мониторинг

Доступные лекарственные формы

Инъекционные формы

Препарат	Торговые названия	Доза	Интервал	Путь введения	Самостоятельное введение
Лейпрорелин	Lupron / Eligard / Prostap	3.75mg / 11.25mg / 22.5mg / 45mg	Раз в месяц / раз в 3 месяца / раз в 6 месяцев	П/к или в/м	Некоторые п/к формы можно вводить самостоятельно
Гозерелин	Zoladex	3.6mg / 10.8mg	Раз в месяц / раз в 3 месяца	П/к имплант (живот)	Требуется введение в клинике (игла 16G)
Трипторелин	Decapeptyl / Trelstar	3.75mg / 11.25mg / 22.5mg	Раз в месяц / раз в 3 месяца / раз в 6 месяцев	В/м инъекция	Требуется введение в клинике

Неинъекционные формы

Препарат	Бренд	Форма	Введение	Преимущество	Ограничение
Бузерелин	Suprefact	Назальный спрей	2-3 впрыскивания в сутки	Не требует инъекций	Нагрузка на приверженность (несколько доз в сутки)
Нафарелин	Synarel	Назальный спрей	2-3 впрыскивания в сутки	Неинвазивно; снижение T на ~95%	Ограниченное предложение в мире
Гистрелин	Supprelin LA	П/к имплант-стержень	Хирургическая установка в верхней части руки; действует 12 месяцев	Раз в год; наилучшая приверженность	Очень дорого; требует хирургической установки/удаления

Руководство по введению

Подкожная инъекция (лейпрорелин и др.)

Большинство агонистов ГнРГ вводятся подкожно или внутримышечно. Некоторые формы (например, лейпрорелин для п/к введения) можно вводить самостоятельно после обучения медсестрой ^[1] .

Выбор места инъекции:

• Основное: Живот, примерно в 5cm в сторону от пупка (избегайте зоны в 2cm вокруг пупка)
• Альтернатива: Передненаружная поверхность бедра, средняя треть
• Ротация: Чередуйте места при каждой инъекции; выдерживайте не менее 3cm между точками введения; избегайте участков с уплотнениями или кровоподтёками

Этапы подкожной инъекции:

1. Подготовка: Вымойте руки. Доведите препарат из холодильника до комнатной температуры (15–30 минут). Проверьте срок годности и внешний вид раствора.
2. Обработка: Протрите место инъекции спиртовой салфеткой. Дайте полностью высохнуть на воздухе.
3. Захват складки: Недоминантной рукой соберите кожную складку толщиной 2cm.
4. Введение: Введите иглу под углом 45–90° быстро и уверенно, погружая её полностью (на глубину 1–2cm).
5. Инъекция: Медленно нажимайте на поршень в течение ~30 секунд. Не торопитесь.
6. Извлечение: Отпустите складку, затем быстро извлеките иглу. Прижмите сухой ватный шарик к месту инъекции на 15 секунд (не растирайте).
7. Утилизация: Поместите иглу в контейнер для острых отходов. Запишите дату и место инъекции.

Примечание о гозерелине (Zoladex)

В Zoladex используется толстый предзаполненный шприц (примерно 16G), который имплантирует твёрдую депо-гранулу под слой жира на животе. Его всегда должен вводить медицинский работник.

Восстановление индийского лиофилизированного порошка ГнРГ (Lupride Depot и др.)

Lupride Depot (лейпрорелин) из Индии широко используется в трансгендерных сообществах из-за значительно более низкой стоимости по сравнению с местными аналогами. Lupride Depot поставляется в виде набора из двух флаконов — лиофилизированный порошок + растворитель, который перед инъекцией требует восстановления (реконституции).

Содержимое набора:

• 1 флакон с лиофилизированным порошком (белый порошок, содержащий 3.75 mg лейпрорелина)
• 1 флакон с растворителем (стерильная вода для инъекций)
• Шприц и иглы (включены в некоторые комплекты)

Этапы восстановления:

1. Осмотр: Убедитесь, что оба флакона в пределах срока годности; порошок должен быть белым или почти белым (без изменения цвета)
2. Мытьё рук: Тщательно вымойте руки с мылом и водой
3. Дезинфекция: Протрите резиновые пробки обоих флаконов спиртовыми салфетками, дайте высохнуть на воздухе
4. Набор растворителя: Шприцем с иглой для набора (18-20G) извлеките весь растворитель из флакона с растворителем
5. Введение во флакон с порошком: Медленно введите растворитель по стенке флакона с порошком — не направляйте струю прямо на порошок
6. Растворение: Осторожно покачивайте флакон (не встряхивайте энергично) до полного растворения порошка. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим
7. Набор раствора: Переверните флакон и наберите весь восстановленный раствор, удалите пузырьки воздуха
8. Смена иглы: Замените на иглу для инъекции (п/к: 25-27G, в/м: 21-23G)
9. Инъекция: Следуйте описанным выше этапам подкожной инъекции

Меры предосторожности при восстановлении

• Восстановленный раствор необходимо вводить немедленно — не храните его. Восстановленный препарат не содержит консервантов; задержка чревата бактериальным загрязнением и снижением активности
• Не встряхивайте энергично: это образует пузырьки и может разрушить активность препарата
• Если раствор выглядит заметно мутным, содержит частицы или изменил цвет, утилизируйте его
• Если флакон с растворителем повреждён или его укупорка нарушена, выбросьте весь набор
• Тем, кто делает это впервые, следует обратиться за помощью к опытному человеку

Назальный спрей (бузерелин / нафарелин)

1. Аккуратно высморкайтесь, чтобы освободить носовые ходы.
2. Встряхните флакон и снимите колпачок.
3. Слегка наклоните голову вперёд; введите наконечник в одну ноздрю.
4. Нажмите на наконечник, мягко вдыхая.
5. Чередуйте ноздри при каждом применении.
6. Не сморкайтесь в течение 30 минут после введения.

Имплант (гистрелин)

Имплант Supprelin LA хирургически устанавливается медицинским работником под кожу внутренней поверхности верхней части руки. Он непрерывно высвобождает препарат в течение 12 месяцев, после чего его необходимо хирургически удалить и заменить.

Условия хранения

Препарат	Хранение	Примечания
Лейпрорелин (депо)	Комнатная температура (ниже 25°C)	Беречь от света и тепла
Гозерелин (Zoladex)	Комнатная температура (ниже 25°C)	Предзаполненный шприц; не замораживать
Трипторелин (Decapeptyl)	В холодильнике (2-8°C)	Лиофилизированный порошок; восстановить перед применением
Бузерелин, назальный спрей	Комнатная температура	Использовать в течение 28 дней после вскрытия

Ведение «вспышки» (flare)

Начальный всплеск тестостерона («вспышка», flare-up) после первой инъекции агониста ГнРГ — это нормальный фармакологический ответ ^[1] .

Хронология «вспышки»

Время	Что происходит	Симптомы
День 0	Введён агонист ГнРГ	—
Дни 2-4	T возрастает до ~2× от исходного уровня	Возможны акне, перепады настроения, изменения либидо
Дни 7-8	T возвращается к исходному уровню	Симптомы начинают стихать
Дни 14-28	T падает до кастрационного уровня (< 50 ng/dL)	Достигается полный антиандрогенный эффект

Как справиться со «вспышкой»

Рассмотрите прикрытие антиандрогеном на время «вспышки»

Чтобы смягчить симптомы «вспышки» при первой инъекции, можно одновременно или за 1 неделю до неё начать короткий курс антиандрогена ^[2] :

• CPA 12.5mg/day в течение 2–4 недель, затем отменить после стихания «вспышки»
• Спиронолактон 100mg/day в течение 2–4 недель (если CPA не подходит)
• Если вы уже принимаете эстрадиол, клиническое влияние «вспышки» обычно слабое
• Последующие инъекции не вызывают повторной «вспышки» (только первая инъекция)

Никогда не применяйте агонисты ГнРГ без эстрадиола

Агонисты ГнРГ подавляют до почти нулевого уровня как тестостерон, ТАК И собственный (эндогенный) эстрадиол. Вы ОБЯЗАТЕЛЬНО должны одновременно принимать эстрадиол, чтобы предотвратить тяжёлую потерю костной массы, приливы и расстройства настроения ^[1] .

Пропуск дозы

• Пропущенная инъекция: Введите как можно скорее (не ждите следующей запланированной даты).
• Корректировка графика: Отсчитывайте следующую дозу от фактической даты инъекции (ежемесячно: +28 дней; ежеквартально: +84 дня).
• Задержка более чем на 1 неделю: T может частично восстановиться. Проверьте уровень T через 4 недели после запоздалой инъекции.
• Пропущенный назальный спрей: Используйте, как только вспомните. Не удваивайте дозу.

Побочные эффекты

Потеря минеральной плотности кости

Длительное применение без достаточного количества эстрадиола может привести к снижению плотности кости ^{[1] [2]} :

• И T, и E2 необходимы для поддержания костной ткани
• Ключевой момент: Поддержание E2 на уровне 100-200 pg/mL существенно снижает этот риск
• При применении агонистов ГнРГ дольше 2 лет рекомендуется DEXA-денситометрия

Реакции в месте инъекции

• Боль, покраснение и уплотнение в месте инъекции (часто)
• Игла 16G у гозерелина вызывает более выраженный дискомфорт
• Чередуйте места инъекций, чтобы минимизировать реакции

Приливы

• Вызваны быстрым подавлением половых гормонов ^[2]
• Достаточная дозировка эстрадиола значительно уменьшает их
• Обычно проходят после стабилизации уровня E2

Изменения настроения

• У части людей возникают колебания настроения, особенно в начале лечения
• Как правило, мягче, чем эффекты CPA на настроение
• Улучшаются после стабилизации уровня гормонов

Мониторинг

Анализ	Частота	Цель / тревожный порог	Действие
Тестостерон (T)	Через 4 недели после инъекции + каждые 3-6 месяцев	T < 50 ng/dL	Если высокий: оцените интервал инъекций/приверженность
Эстрадиол (E2)	Вместе с T	100-200 pg/mL	Обеспечьте достаточный E2 для защиты костей
Минеральная плотность кости (DEXA)	Исходно + каждые 1-2 года после 2+ лет	T-критерий > -1.0	T-критерий < -2.5: остеопороз — необходимо вмешательство
ЛГ/ФСГ	По желанию, первые 3 месяца	ЛГ < 1, ФСГ < 4.3	Подтвердить подавление гипофиза

Время забора крови: Депо-формы агонистов ГнРГ поддерживают относительно стабильный уровень препарата. Кровь можно сдавать в любое время относительно инъекции — особое временно́е окно не требуется.

Антагонисты ГнРГ: появляющаяся альтернатива

Помимо агонистов ГнРГ существуют антагонисты ГнРГ — препараты, которые напрямую блокируют рецепторы ГнРГ без начальной «вспышки».

Препарат	Бренд	Механизм	Время до кастрационного уровня	Преимущество	Ограничение
Дегареликс	Firmagon	Прямая блокада рецепторов ГнРГ	3-7 дней	Без «вспышки»; более быстрое начало действия	Ежемесячная п/к инъекция; выраженные реакции в месте инъекции
Релуголикс	Orgovyx	Пероральный антагонист ГнРГ	~2 недели	Приём внутрь; без «вспышки»	Ежедневный приём внутрь; очень дорого; ограниченные данные у трансгендерных людей

Ограниченные данные у трансгендерных людей

Антагонисты ГнРГ одобрены прежде всего для лечения рака предстательной железы. Данных об их применении при ГЗТ у трансгендерных людей мало, и они пока официально не рекомендованы ни WPATH SOC 8, ни Endocrine Society 2017. Применять под наблюдением опытного врача.

Преимущества и ограничения

Преимущества

• Самое сильное и надёжное подавление T: Стабильно достигает кастрационного уровня ^[1]
• Отличный профиль безопасности: Нет гепатотоксичности, нет гиперкалиемии, нет риска менингиомы
• Редкие введения: Ежемесячные или ежеквартальные инъекции; отличная приверженность
• Обратимость: ГГГ-ось восстанавливается после отмены (от нескольких недель до нескольких месяцев); фертильность может вернуться
• Рекомендованы руководствами: Одобрены и ES 2017, и WPATH SOC 8 ^[2]

Ограничения

• Запретительно высокая стоимость: $1,000-3,000 за инъекцию в США; в Великобритании/ЕС может покрывать NHS; в Китае ~¥1,000-2,000/месяц
• Требуется инъекция: Нельзя принимать внутрь (назальные спреи доступны ограниченно)
• Барьеры доступа: Требуется рецепт; при гендерной дисфории часто назначаются вне инструкции (off-label)
• Начальная «вспышка»: Первая инъекция вызывает временный всплеск T (управляем с помощью прикрытия антиандрогеном)
• Мониторинг плотности кости: Длительное применение требует DEXA-сканирования; всегда необходимо одновременно принимать эстрадиол

Когда стоит рассмотреть агонисты ГнРГ

Рекомендуются, когда ^{[1] [2]} :

• Финансы позволяют устойчивое применение
• CPA противопоказан (проблемы с печенью, риск менингиомы, тяжёлые эффекты на настроение)
• Спиронолактон непереносим (риск гиперкалиемии, почечная недостаточность)
• Желательна максимальная надёжность подавления T
• Подавление полового созревания у подростков (под наблюдением специалиста)

Может не подойти, когда:

• Стоимость непосильна
• Регулярные визиты в клинику для инъекций неосуществимы
• Имеется тяжёлый остеопороз (сначала оцените плотность кости)

品牌图鉴

🇯🇵日本

抑那通 / リュープリン (Lupron)

厂商

武田 (Takeda) / AbbVie

规格

3.75mg / 11.25mg / 22.5mg 注射剂

外观

预填充注射器，白色冻干粉末

日本最常用的 GnRH 激动剂，需皮下/肌肉注射，月剂型或季度剂型

🇨🇳中国

贝依 / 抑那通

厂商

丽珠集团 / AbbVie (中国)

规格

3.75mg / 11.25mg

外观

注射用白色冻干粉末

中国大陆可获取的亮丙瑞林制剂，有国药准字批号，约 1000-2000 元/支

🇬🇧英国

诺雷得 Zoladex

厂商

阿斯利康 (AstraZeneca)

规格

3.6mg / 10.8mg 皮下植入剂

外观

预填充注射器 + 固体缓释棒（16G 粗针）

皮下植入型 GnRH 激动剂，针头较粗，需医护操作。中国大陆有进口，有国药准字批号

🇫🇷法国

达菲林 Decapeptyl

厂商

Ipsen

规格

3.75mg / 11.25mg / 22.5mg

外观

注射用冻干粉末

法国产曲普瑞林，需肌肉注射。中国大陆有进口

🇩🇪德国

Suprefact (布舍瑞林)

厂商

赛诺菲 (Sanofi)

规格

鼻喷剂 100µg/喷 · 注射液

外观

鼻喷瓶 / 注射液

唯一可用鼻喷剂型的 GnRH 激动剂，无需注射。每日 2-3 次喷鼻，全球供应有限

🇺🇸美国

Supprelin LA (组氨瑞林)

厂商

Endo Pharmaceuticals

规格

65µg/天 × 12 个月皮下植入棒

外观

小型柱状皮下植入棒

持续 12 个月的皮下植入棒，一年一次手术更换。价格极高（美国约 $45,000/年），主要用于青春期阻断

Смотреть полный указатель брендов →