Agonistes de la GnRH

抗雄激素 A

GnRH Agonists (GnRH 激动剂)

GnRH Agonists (Leuprorelin, Goserelin, Triptorelin, etc.)

Injection sous-cutanée / intramusculaire · Spray nasal · Implant

Les agonistes de la GnRH sont l’anti-androgène le plus efficace disponible : ils suppriment la testostérone jusqu’à des taux de castration (< 50 ng/dL) en mettant à l’arrêt l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. L’Endocrine Society 2017 comme la WPATH SOC 8 en recommandent l’usage. Lorsqu’ils sont accessibles, les agonistes de la GnRH constituent le choix anti-androgénique idéal.

Pharmacologie

Mode d’action

Les agonistes de la GnRH agissent à un niveau fondamentalement différent des autres anti-androgènes : ils ciblent le centre de contrôle en amont de la production hormonale ^[1] :

1. Phase de « flare » (poussée) : Pendant les 1 à 2 premières semaines, le médicament surstimule les récepteurs hypophysaires de la GnRH, provoquant un pic transitoire de LH/FSH et de testostérone.
2. Désensibilisation des récepteurs : Une stimulation continue entraîne la régulation à la baisse (downregulation) des récepteurs hypophysaires de la GnRH, qui deviennent non réactifs.
3. Suppression totale : En 2 à 4 semaines, la sécrétion de LH/FSH cesse, faisant chuter la T jusqu’à des taux de castration (< 50 ng/dL).

Ce mécanisme supprime la T de manière directe et fiable, sans le risque d’hépatotoxicité de la CPA ni le risque d’hyperkaliémie de la spironolactone ^[2] .

Suppression de la T comparée aux autres anti-androgènes

Anti-androgène	Mécanisme	Suppression de la T	Principale limite
Agonistes de la GnRH	Arrêt de l'axe HPG	~95 % (< 50 ng/dL)	Extrêmement coûteux ; injection requise
CPA 5-12.5mg	Antagonisme des récepteurs aux androgènes + rétrocontrôle progestatif	~90 % (gamme féminine)	Risque de méningiome (≥25mg)
Spironolactone 100-200mg	Antagonisme faible des récepteurs aux androgènes	~30-50 % (souvent insuffisante)	Hyperkaliémie ; suppression de la T peu fiable
Bicalutamide 50mg	Antagonisme pur des récepteurs aux androgènes	La T peut augmenter	Hépatotoxicité ; surveillance nécessaire

Formes disponibles

Formes injectables

Médicament	Noms commerciaux	Dose	Intervalle	Voie	Auto-administration
Leuprorelin	Lupron / Eligard / Prostap	3.75mg / 11.25mg / 22.5mg / 45mg	Mensuel / 3 mois / 6 mois	SC ou IM	Certaines formes SC peuvent être auto-injectées
Goserelin	Zoladex	3.6mg / 10.8mg	Mensuel / 3 mois	Implant SC (abdomen)	Administration en milieu médical requise (aiguille 16G)
Triptorelin	Decapeptyl / Trelstar	3.75mg / 11.25mg / 22.5mg	Mensuel / 3 mois / 6 mois	Injection IM	Administration en milieu médical requise

Formes non injectables

Médicament	Marque	Forme	Administration	Avantage	Limite
Buserelin	Suprefact	Spray nasal	2-3 pulvérisations par jour	Pas d'injection nécessaire	Contrainte d'observance (plusieurs prises quotidiennes)
Nafarelin	Synarel	Spray nasal	2-3 pulvérisations par jour	Non invasif ; ~95 % de réduction de la T	Disponibilité mondiale limitée
Histrelin	Supprelin LA	Bâtonnet-implant SC	Insertion chirurgicale dans le bras ; dure 12 mois	Une fois par an ; meilleure observance	Très coûteux ; insertion/retrait chirurgical requis

Guide d’administration

Injection sous-cutanée (leuproréline, etc.)

La plupart des agonistes de la GnRH s’administrent par injection sous-cutanée ou intramusculaire. Certaines présentations (p. ex. la leuproréline SC) peuvent être auto-administrées après une formation par un(e) infirmier(ère) ^[1] .

Choix du site d’injection :

• Site principal : Abdomen, à environ 5 cm de part et d’autre du nombril (éviter la zone de 2 cm autour du nombril)
• Site alternatif : Face antéro-externe de la cuisse, en partie médiane
• Rotation : Alterner les sites à chaque injection ; conserver au moins 3 cm entre les points d’injection ; éviter les zones présentant des nodules ou des ecchymoses

Étapes de l’injection sous-cutanée :

1. Préparer : Se laver les mains. Laisser le médicament réfrigéré revenir à température ambiante (15-30 minutes). Vérifier la date de péremption et l’aspect de la solution.
2. Nettoyer : Désinfecter le site d’injection avec une compresse imbibée d’alcool. Laisser sécher complètement à l’air.
3. Pincer : De la main non dominante, pincer un pli cutané de 2 cm.
4. Insérer : Insérer l’aiguille selon un angle de 45-90°, d’un geste rapide et ferme, en l’enfonçant entièrement (profondeur de 1-2 cm).
5. Injecter : Appuyer lentement sur le piston pendant environ 30 secondes. Ne pas précipiter.
6. Retirer : Relâcher la peau, puis retirer l’aiguille d’un geste rapide. Appuyer un coton sec sur le site pendant 15 secondes (ne pas frotter).
7. Éliminer : Placer l’aiguille dans un collecteur d’objets coupants/piquants. Noter la date et le site d’injection.

À propos de la goséréline (Zoladex)

Le Zoladex utilise une seringue épaisse préchargée (environ 16G) qui implante une pastille-dépôt solide sous la graisse abdominale. Elle doit toujours être administrée par un(e) professionnel(le) de santé.

Reconstitution de la poudre lyophilisée de GnRH d’origine indienne (Lupride Depot, etc.)

Le Lupride Depot (leuproréline) en provenance d’Inde est couramment obtenu au sein des communautés trans en raison de son coût nettement inférieur à celui des équivalents nationaux. Le Lupride Depot se présente sous la forme d’un kit à deux flacons (poudre lyophilisée + solvant) qui nécessite une reconstitution avant injection.

Contenu du kit :

• 1 flacon de poudre lyophilisée (poudre blanche contenant 3.75 mg de leuproréline)
• 1 flacon de solvant (eau stérile pour préparation injectable)
• Seringue et aiguilles (incluses dans certains conditionnements)

Étapes de reconstitution :

1. Inspecter : Vérifier que les deux flacons sont dans leur période de validité ; la poudre doit être blanche à blanc cassé (sans décoloration)
2. Se laver les mains : Se laver soigneusement les mains à l’eau et au savon
3. Désinfecter : Désinfecter les bouchons en caoutchouc des deux flacons avec des compresses alcoolisées, laisser sécher à l’air
4. Prélever le solvant : À l’aide d’une seringue munie d’une aiguille de prélèvement (18-20G), retirer la totalité du solvant du flacon de solvant
5. Injecter dans le flacon de poudre : Injecter lentement le solvant le long de la paroi du flacon de poudre — ne pas projeter directement sur la poudre
6. Dissoudre : Faire tourner doucement le flacon (ne pas agiter vigoureusement) jusqu’à dissolution complète de la poudre. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente
7. Prélever la solution : Retourner le flacon et prélever toute la solution reconstituée, expulser les bulles d’air
8. Changer d’aiguille : Remplacer par l’aiguille d’injection (SC : 25-27G, IM : 21-23G)
9. Injecter : Suivre les étapes de l’injection sous-cutanée décrites ci-dessus

Précautions de reconstitution

• La solution reconstituée doit être injectée immédiatement — ne pas la conserver. Le produit reconstitué ne contient aucun conservateur ; tout délai expose à un risque de contamination bactérienne et de perte d’efficacité
• Ne pas agiter vigoureusement : cela crée des bulles et peut altérer l’activité du médicament
• Si la solution apparaît visiblement trouble, contient des particules ou est décolorée, la jeter
• Si le flacon de solvant est endommagé ou que l’intégrité du sceau est compromise, jeter l’ensemble du kit
• Lors d’une première utilisation, demander conseil à une personne expérimentée

Spray nasal (buséréline / nafaréline)

1. Se moucher doucement pour dégager les fosses nasales.
2. Agiter le flacon et retirer le capuchon.
3. Pencher légèrement la tête vers l’avant ; introduire l’embout dans une narine.
4. Appuyer sur l’embout tout en inspirant doucement.
5. Alterner les narines à chaque utilisation.
6. Éviter de se moucher pendant les 30 minutes suivant l’administration.

Implant (histréline)

L’implant Supprelin LA est placé chirurgicalement sous la peau de la face interne du bras par un(e) professionnel(le) de santé. Il libère le médicament en continu pendant 12 mois, après quoi il doit être retiré chirurgicalement et remplacé.

Conditions de conservation

Médicament	Conservation	Remarques
Leuprorelin (dépôt)	Température ambiante (en dessous de 25°C)	À l'abri de la lumière et de la chaleur
Goserelin (Zoladex)	Température ambiante (en dessous de 25°C)	Seringue préremplie ; ne pas congeler
Triptorelin (Decapeptyl)	Réfrigérer (2-8°C)	Poudre lyophilisée ; reconstituer avant emploi
Buserelin spray nasal	Température ambiante	À utiliser dans les 28 jours suivant l'ouverture

Gestion de l’effet « flare »

Le pic initial de testostérone (effet « flare », ou poussée) survenant après la première injection d’un agoniste de la GnRH est une réponse pharmacologique normale ^[1] .

Chronologie du « flare »

Délai	Ce qui se passe	Symptômes
Jour 0	Injection de l'agoniste de la GnRH	—
Jour 2-4	La T monte à ~2× la valeur de base	Acné, sautes d'humeur, variations de libido possibles
Jour 7-8	La T revient à la valeur de base	Les symptômes commencent à régresser
Jour 14-28	La T chute à un taux de castration (< 50 ng/dL)	Effet anti-androgénique pleinement établi

Comment gérer le « flare »

Envisager une couverture anti-androgénique pendant le « flare »

Pour atténuer les symptômes du « flare » lors de la première injection, vous pouvez débuter une cure courte d’anti-androgène simultanément ou 1 semaine avant ^[2] :

• CPA 12.5mg/jour pendant 2-4 semaines, puis arrêt une fois le « flare » résolu
• Spironolactone 100mg/jour pendant 2-4 semaines (si la CPA ne convient pas)
• Si vous êtes déjà sous estradiol, le retentissement clinique du « flare » est généralement modéré
• Les injections ultérieures ne provoquent pas de nouveau « flare » (première injection uniquement)

Ne jamais utiliser d'agonistes de la GnRH sans estradiol

Les agonistes de la GnRH suppriment à la fois la testostérone ET l’estradiol endogène jusqu’à des taux proches de zéro. Vous DEVEZ co-administrer de l’estradiol pour prévenir une perte osseuse sévère, des bouffées de chaleur et des troubles de l’humeur ^[1] .

Oubli d’une dose

• Injection oubliée : Administrer dès que possible (ne pas attendre la prochaine date prévue).
• Réajuster le calendrier : Calculer la dose suivante à partir de la date réelle d’injection (mensuel : +28 jours ; trimestriel : +84 jours).
• Retard de plus d’1 semaine : La T peut remonter partiellement. Contrôler les taux de T 4 semaines après l’injection tardive.
• Spray nasal oublié : Utiliser dès que l’on s’en souvient. Ne pas doubler la dose.

Effets indésirables

Perte de densité osseuse

Une utilisation prolongée sans estradiol en quantité suffisante peut entraîner une baisse de la densité osseuse ^{[1] [2]} :

• La T comme l’E2 sont essentiels au maintien de la masse osseuse
• Point clé : Maintenir l’E2 à 100-200 pg/mL atténue substantiellement ce risque
• Une ostéodensitométrie (DEXA) est recommandée pour les personnes sous agonistes de la GnRH depuis plus de 2 ans

Réactions au site d’injection

• Douleur, rougeur et induration au site d’injection (fréquentes)
• L’aiguille 16G de la goséréline occasionne une gêne plus marquée
• Alterner les sites d’injection pour limiter ces réactions

Bouffées de chaleur

• Provoquées par la suppression rapide des hormones sexuelles ^[2]
• Un dosage adéquat d’estradiol les réduit nettement
• Régressent généralement une fois les taux d’E2 stabilisés

Troubles de l’humeur

• Certaines personnes présentent des fluctuations de l’humeur, surtout en début de traitement
• Généralement plus modérées que les effets de la CPA sur l’humeur
• S’améliorent une fois les taux hormonaux stabilisés

Surveillance

Examen	Fréquence	Cible / Seuil d'alerte	Conduite à tenir
Testostérone (T)	4 semaines après l'injection + tous les 3-6 mois	T < 50 ng/dL	Si élevée : évaluer l'intervalle d'injection / l'observance
Estradiol (E2)	Dosé avec la T	100-200 pg/mL	S'assurer d'un taux d'E2 suffisant pour la protection osseuse
Densité osseuse (DEXA)	Bilan initial + tous les 1-2 ans après 2 ans de traitement	T-score > -1.0	T-score < -2.5 : ostéoporose — intervention nécessaire
LH/FSH	Optionnel, les 3 premiers mois	LH < 1, FSH < 4.3	Confirmer la suppression hypophysaire

Moment du prélèvement sanguin : Les formes dépôt des agonistes de la GnRH maintiennent des taux médicamenteux relativement stables. Le sang peut être prélevé à tout moment par rapport à l’injection — aucune fenêtre horaire particulière n’est requise.

Antagonistes de la GnRH : une alternative émergente

Outre les agonistes de la GnRH, il existe des antagonistes de la GnRH — des médicaments qui bloquent directement les récepteurs de la GnRH sans le « flare » initial.

Médicament	Marque	Mécanisme	Délai jusqu'à la castration	Avantage	Limite
Degarelix	Firmagon	Blocage direct des récepteurs de la GnRH	3-7 jours	Pas de « flare » ; action plus rapide	Injection SC mensuelle ; réactions au site d'injection marquées
Relugolix	Orgovyx	Antagoniste oral de la GnRH	~2 semaines	Administration orale ; pas de « flare »	Prise orale quotidienne ; très coûteux ; données limitées chez les personnes trans

Données limitées chez les personnes trans

Les antagonistes de la GnRH sont principalement approuvés pour le cancer de la prostate. Les données concernant leur usage dans l’hormonothérapie d’affirmation de genre sont limitées et ils ne sont pas encore formellement recommandés par la WPATH SOC 8 ni par l’Endocrine Society 2017. À utiliser sous la supervision d’un médecin expérimenté.

Avantages et limites

Avantages

• Suppression de la T la plus puissante et la plus fiable : atteint constamment des taux de castration ^[1]
• Excellent profil de sécurité : pas d’hépatotoxicité, pas d’hyperkaliémie, pas de risque de méningiome
• Administration peu fréquente : injections mensuelles ou trimestrielles ; excellente observance
• Réversible : l’axe HPG récupère après l’arrêt (de quelques semaines à quelques mois) ; la fertilité peut revenir
• Recommandés par les recommandations : avalisés à la fois par ES 2017 et la WPATH SOC 8 ^[2]

Limites

• Coût prohibitif : 1 000-3 000 $/injection aux États-Unis ; le NHS britannique/européen peut le prendre en charge ; en Chine ~1 000-2 000 ¥/mois
• Injection requise : ne peut être pris par voie orale (les sprays nasaux ont une disponibilité limitée)
• Obstacles d’accès : ordonnance requise ; souvent prescrit hors AMM pour la dysphorie de genre
• « Flare » initial : la première injection provoque un pic transitoire de T (gérable par une couverture anti-androgénique)
• Surveillance de la densité osseuse : une utilisation prolongée nécessite des ostéodensitométries (DEXA) ; il faut toujours co-administrer de l’estradiol

Quand envisager les agonistes de la GnRH

Recommandés lorsque ^{[1] [2]} :

• Les finances permettent une utilisation durable
• La CPA est contre-indiquée (atteinte hépatique, risque de méningiome, effets sévères sur l’humeur)
• La spironolactone est intolérable (risque d’hyperkaliémie, insuffisance rénale)
• On recherche une fiabilité maximale de la suppression de la T
• Suppression de la puberté chez l’adolescent(e) (sous supervision spécialisée)

Peuvent ne pas convenir lorsque :

• Le coût est prohibitif
• Des consultations régulières pour les injections ne sont pas réalisables
• Une ostéoporose sévère est présente (évaluer d’abord la densité osseuse)

品牌图鉴

🇯🇵日本

抑那通 / リュープリン (Lupron)

厂商

武田 (Takeda) / AbbVie

规格

3.75mg / 11.25mg / 22.5mg 注射剂

外观

预填充注射器，白色冻干粉末

日本最常用的 GnRH 激动剂，需皮下/肌肉注射，月剂型或季度剂型

🇨🇳中国

贝依 / 抑那通

厂商

丽珠集团 / AbbVie (中国)

规格

3.75mg / 11.25mg

外观

注射用白色冻干粉末

中国大陆可获取的亮丙瑞林制剂，有国药准字批号，约 1000-2000 元/支

🇬🇧英国

诺雷得 Zoladex

厂商

阿斯利康 (AstraZeneca)

规格

3.6mg / 10.8mg 皮下植入剂

外观

预填充注射器 + 固体缓释棒（16G 粗针）

皮下植入型 GnRH 激动剂，针头较粗，需医护操作。中国大陆有进口，有国药准字批号

🇫🇷法国

达菲林 Decapeptyl

厂商

Ipsen

规格

3.75mg / 11.25mg / 22.5mg

外观

注射用冻干粉末

法国产曲普瑞林，需肌肉注射。中国大陆有进口

🇩🇪德国

Suprefact (布舍瑞林)

厂商

赛诺菲 (Sanofi)

规格

鼻喷剂 100µg/喷 · 注射液

外观

鼻喷瓶 / 注射液

唯一可用鼻喷剂型的 GnRH 激动剂，无需注射。每日 2-3 次喷鼻，全球供应有限

🇺🇸美国

Supprelin LA (组氨瑞林)

厂商

Endo Pharmaceuticals

规格

65µg/天 × 12 个月皮下植入棒

外观

小型柱状皮下植入棒

持续 12 个月的皮下植入棒，一年一次手术更换。价格极高（美国约 $45,000/年），主要用于青春期阻断

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