Agonistas de GnRH

抗雄激素 A

GnRH Agonists (GnRH 激动剂)

GnRH Agonists (Leuprorelin, Goserelin, Triptorelin, etc.)

Inyección subcutánea / intramuscular · Spray nasal · Implante

Los agonistas de GnRH son el antiandrógeno más eficaz disponible: suprimen la testosterona hasta niveles de castración (< 50 ng/dL) al desactivar el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. Tanto la Endocrine Society 2017 como las WPATH SOC 8 recomiendan su uso. Cuando son accesibles, los agonistas de GnRH son la opción ideal de antiandrógeno.

Farmacología

Cómo actúan

Los agonistas de GnRH actúan a un nivel fundamentalmente distinto que el resto de los antiandrógenos: apuntan al centro de control superior de la producción hormonal ^[1] :

1. Fase de flare (estimulación inicial): Durante las primeras 1-2 semanas, el fármaco sobreestimula los receptores hipofisarios de GnRH, lo que provoca un pico transitorio de LH/FSH y de testosterona.
2. Desensibilización del receptor: La estimulación continua hace que los receptores hipofisarios de GnRH se regulen a la baja y dejen de responder.
3. Supresión total: En un plazo de 2-4 semanas, cesa la producción de LH/FSH y la T desciende a niveles de castración (< 50 ng/dL).

Este mecanismo suprime la T de forma directa y fiable, sin el riesgo de hepatotoxicidad del CPA (acetato de ciproterona) ni el riesgo de hiperpotasemia de la espironolactona ^[2] .

Supresión de T comparada con otros antiandrógenos

Antiandrógeno	Mecanismo	Supresión de T	Limitación principal
Agonistas de GnRH	Desactivación del eje HPG	~95% (< 50 ng/dL)	Extremadamente caros; requieren inyección
CPA 5-12.5mg	Antagonismo del AR + retroalimentación progestágena	~90% (rango femenino)	Riesgo de meningioma (≥25mg)
Espironolactona 100-200mg	Antagonismo débil del AR	~30-50% (a menudo insuficiente)	Hiperpotasemia; supresión de T poco fiable
Bicalutamida 50mg	Antagonismo puro del AR	La T puede aumentar	Hepatotoxicidad; requiere monitoreo

Formulaciones disponibles

Formas inyectables

Fármaco	Nombres comerciales	Dosis	Intervalo	Vía	Autoadministración
Leuprorelina	Lupron / Eligard / Prostap	3.75mg / 11.25mg / 22.5mg / 45mg	Mensual / trimestral / semestral	SubQ o IM	Algunas formas SubQ pueden autoinyectarse
Goserelina	Zoladex	3.6mg / 10.8mg	Mensual / trimestral	Implante SubQ (abdomen)	Requiere administración clínica (aguja 16G)
Triptorelina	Decapeptyl / Trelstar	3.75mg / 11.25mg / 22.5mg	Mensual / trimestral / semestral	Inyección IM	Requiere administración clínica

Formas no inyectables

Fármaco	Marca	Forma	Administración	Ventaja	Limitación
Buserelina	Suprefact	Spray nasal	2-3 aplicaciones al día	No requiere inyección	Carga de adherencia (varias dosis diarias)
Nafarelina	Synarel	Spray nasal	2-3 aplicaciones al día	No invasiva; ~95% de reducción de T	Disponibilidad mundial limitada
Histrelina	Supprelin LA	Varilla de implante SubQ	Inserción quirúrgica en el brazo; dura 12 meses	Una vez al año; mejor adherencia	Muy cara; requiere inserción/extracción quirúrgica

Guía de administración

Inyección subcutánea (leuprorelina, etc.)

La mayoría de los agonistas de GnRH se administran por inyección subcutánea o intramuscular. Algunas formulaciones (p. ej., la leuprorelina SubQ) pueden autoadministrarse tras recibir instrucción por parte de personal de enfermería ^[1] .

Elección del sitio de inyección:

• Principal: Abdomen, a unos 5cm hacia el lateral del ombligo (evitar 2cm alrededor del ombligo)
• Alternativa: Cara externa anterior del muslo, zona media
• Rotación: Alterne el sitio en cada inyección; mantenga al menos 3cm entre puntos de inyección; evite zonas con bultos o hematomas

Pasos de la inyección subcutánea:

1. Prepare: Lávese las manos. Deje que el medicamento refrigerado alcance la temperatura ambiente (15-30 minutos). Verifique la fecha de caducidad y el aspecto de la solución.
2. Limpie: Frote el sitio de inyección con una toallita con alcohol. Deje secar al aire por completo.
3. Pellizque: Con la mano no dominante, pellizque un pliegue de piel de 2cm.
4. Inserte: Inserte la aguja en un ángulo de 45-90° de forma rápida y firme, introduciéndola por completo (1-2cm de profundidad).
5. Inyecte: Presione el émbolo lentamente durante ~30 segundos. No se apresure.
6. Retire: Suelte la piel y luego extraiga la aguja con rapidez. Presione un algodón seco sobre el sitio durante 15 segundos (no frote).
7. Deseche: Coloque la aguja en un contenedor para objetos punzocortantes. Anote la fecha y el sitio de inyección.

Nota sobre la goserelina (Zoladex)

Zoladex utiliza una jeringa precargada gruesa (de aproximadamente 16G) que implanta un depósito sólido (pellet) bajo la grasa abdominal. Siempre debe ser administrado por personal de salud.

Reconstitución del polvo liofilizado de GnRH de origen indio (Lupride Depot, etc.)

Lupride Depot (leuprorelina), procedente de la India, se consigue con frecuencia en las comunidades trans debido a su costo significativamente menor en comparación con los equivalentes nacionales. Lupride Depot se presenta como un kit de dos viales: polvo liofilizado + diluyente, que requiere reconstitución antes de la inyección.

Contenido del kit:

• 1 vial de polvo liofilizado (polvo blanco que contiene leuprorelina 3.75 mg)
• 1 vial de diluyente (agua estéril para inyección)
• Jeringa y agujas (incluidas en algunos envases)

Pasos de reconstitución:

1. Inspeccione: Confirme que ambos viales estén dentro de la fecha de caducidad; el polvo debe ser de color blanco a blanco hueso (sin decoloración)
2. Lávese las manos: Lávese bien las manos con agua y jabón
3. Desinfecte: Frote los tapones de goma de ambos viales con toallitas con alcohol y deje secar al aire
4. Extraiga el diluyente: Con una jeringa provista de una aguja de extracción (18-20G), retire todo el diluyente del vial de diluyente
5. Inyecte en el vial de polvo: Inyecte lentamente el diluyente por la pared del vial de polvo — no lo rocíe directamente sobre el polvo
6. Disuelva: Agite suavemente el vial con movimiento circular (no lo agite con fuerza) hasta que el polvo se disuelva por completo. La solución debe quedar transparente o ligeramente opalescente
7. Extraiga la solución: Invierta el vial y retire toda la solución reconstituida; expulse las burbujas de aire
8. Cambie la aguja: Cambie a la aguja de inyección (SC: 25-27G, IM: 21-23G)
9. Inyecte: Siga los pasos de la inyección subcutánea descritos arriba

Precauciones para la reconstitución

• La solución reconstituida debe inyectarse de inmediato — no la guarde. El producto reconstituido no contiene conservantes; demorar conlleva riesgo de contaminación bacteriana y de reducción de la potencia
• No agite con fuerza: Esto genera burbujas y puede dañar la actividad del fármaco
• Si la solución se ve visiblemente turbia, contiene partículas o está decolorada, deséchela
• Si el vial de diluyente está dañado o el sello está comprometido, deseche el kit completo
• Quienes lo usen por primera vez deberían pedir orientación a alguien con experiencia

Spray nasal (buserelina / nafarelina)

1. Suénese la nariz con suavidad para despejar las fosas nasales.
2. Agite el frasco y retire la tapa.
3. Incline la cabeza ligeramente hacia adelante; introduzca la boquilla en una fosa nasal.
4. Presione la boquilla mientras inhala suavemente.
5. Alterne las fosas nasales en cada aplicación.
6. Evite sonarse la nariz durante los 30 minutos posteriores a la aplicación.

Implante (histrelina)

El implante Supprelin LA se coloca quirúrgicamente bajo la piel de la cara interna del brazo por parte de un profesional de salud. Libera medicamento de forma continua durante 12 meses, tras los cuales debe extraerse y reemplazarse quirúrgicamente.

Requisitos de conservación

Fármaco	Conservación	Notas
Leuprorelina (depot)	Temperatura ambiente (por debajo de 25°C)	Proteger de la luz y el calor
Goserelina (Zoladex)	Temperatura ambiente (por debajo de 25°C)	Jeringa precargada; no congelar
Triptorelina (Decapeptyl)	Refrigerar (2-8°C)	Polvo liofilizado; reconstituir antes de usar
Spray nasal de buserelina	Temperatura ambiente	Usar dentro de los 28 días tras la apertura

Manejo del efecto flare

El pico inicial de testosterona (“flare”) tras la primera inyección de un agonista de GnRH es una respuesta farmacológica normal ^[1] .

Cronología del flare

Tiempo	Qué ocurre	Síntomas
Día 0	Se inyecta el agonista de GnRH	—
Día 2-4	La T sube hasta ~2× el valor basal	Posible acné, cambios de ánimo, cambios en la libido
Día 7-8	La T regresa al valor basal	Los síntomas empiezan a remitir
Día 14-28	La T desciende a nivel de castración (< 50 ng/dL)	Efecto antiandrogénico pleno establecido

Cómo manejar el flare

Considere cobertura antiandrogénica durante el flare

Para mitigar los síntomas del flare durante la primera inyección, puede iniciar un ciclo corto de antiandrógeno de forma simultánea o 1 semana antes ^[2] :

• CPA 12.5mg/día durante 2-4 semanas y luego suspender una vez que el flare se resuelva
• Espironolactona 100mg/día durante 2-4 semanas (si el CPA no es adecuado)
• Si ya está tomando estradiol, el impacto clínico del flare suele ser leve
• Las inyecciones posteriores no provocan otro flare (solo la primera inyección)

Nunca use agonistas de GnRH sin estradiol

Los agonistas de GnRH suprimen tanto la testosterona COMO el estradiol endógeno hasta casi cero. DEBE coadministrar estradiol para prevenir pérdida ósea grave, sofocos y trastornos del estado de ánimo ^[1] .

Dosis olvidada

• Inyección olvidada: Adminístrela lo antes posible (no espere a la siguiente fecha programada).
• Ajuste el calendario: Calcule la próxima dosis a partir de la fecha real de inyección (mensual: +28 días; trimestral: +84 días).
• Retraso de más de 1 semana: La T puede recuperarse parcialmente. Mida los niveles de T 4 semanas después de la inyección tardía.
• Spray nasal olvidado: Aplíquelo en cuanto lo recuerde. No duplique la dosis.

Efectos secundarios

Pérdida de densidad ósea

El uso prolongado sin estradiol adecuado puede causar disminución de la densidad ósea ^{[1] [2]} :

• Tanto la T como el E2 son esenciales para el mantenimiento óseo
• Clave: Mantener el E2 en 100-200 pg/mL mitiga sustancialmente este riesgo
• Se recomienda una densitometría (DEXA) en quienes usan agonistas de GnRH por más de 2 años

Reacciones en el sitio de inyección

• Dolor, enrojecimiento e induración en el sitio de inyección (frecuentes)
• La aguja 16G de la goserelina causa una molestia más marcada
• Rote los sitios de inyección para minimizar las reacciones

Sofocos

• Causados por la supresión rápida de las hormonas sexuales ^[2]
• Una dosificación adecuada de estradiol los reduce significativamente
• Por lo general remiten una vez que los niveles de E2 se estabilizan

Cambios de ánimo

• Algunas personas experimentan fluctuaciones del ánimo, sobre todo al inicio del tratamiento
• Suelen ser más leves que los efectos sobre el ánimo del CPA
• Mejoran una vez que los niveles hormonales se estabilizan

Monitoreo

Prueba	Frecuencia	Objetivo / Alerta	Acción
Testosterona (T)	4 semanas tras la inyección + cada 3-6 meses	T < 50 ng/dL	Si está alta: evaluar el intervalo de inyección/la adherencia
Estradiol (E2)	Se mide junto con la T	100-200 pg/mL	Asegurar E2 adecuado para la protección ósea
Densidad ósea (DEXA)	Basal + cada 1-2 años después de 2+ años	Puntaje T > -1.0	Puntaje T < -2.5: osteoporosis — requiere intervención
LH/FSH	Opcional, primeros 3 meses	LH < 1, FSH < 4.3	Confirmar la supresión hipofisaria

Momento de la extracción de sangre: Los depósitos de agonistas de GnRH mantienen niveles del fármaco relativamente estables. La sangre puede extraerse en cualquier momento respecto a la inyección — no se requiere una ventana de tiempo específica.

Antagonistas de GnRH: alternativa emergente

Además de los agonistas de GnRH, existen los antagonistas de GnRH: fármacos que bloquean directamente los receptores de GnRH sin el flare inicial.

Fármaco	Marca	Mecanismo	Tiempo hasta la castración	Ventaja	Limitación
Degarelix	Firmagon	Bloqueo directo del receptor de GnRH	3-7 días	Sin flare; inicio más rápido	Inyección SubQ mensual; reacciones prominentes en el sitio de inyección
Relugolix	Orgovyx	Antagonista de GnRH por vía oral	~2 semanas	Administración oral; sin flare	Dosis oral diaria; muy caro; evidencia limitada en personas trans

Evidencia limitada en personas trans

Los antagonistas de GnRH están aprobados principalmente para el cáncer de próstata. La evidencia para su uso en la THR de personas trans es limitada y aún no están formalmente recomendados por las WPATH SOC 8 ni por la Endocrine Society 2017. Úselos bajo supervisión médica con experiencia.

Ventajas y limitaciones

Ventajas

• La supresión de T más potente y fiable: Logra de forma constante niveles de castración ^[1]
• Excelente perfil de seguridad: Sin hepatotoxicidad, sin hiperpotasemia, sin riesgo de meningioma
• Dosificación poco frecuente: Inyecciones mensuales o trimestrales; excelente adherencia
• Reversible: El eje HPG se recupera tras la suspensión (de semanas a meses); la fertilidad puede regresar
• Recomendados por las guías: Avalados tanto por las ES 2017 como por las WPATH SOC 8 ^[2]

Limitaciones

• Costo prohibitivo: $1,000-3,000/inyección en EE. UU.; el NHS del Reino Unido/UE puede cubrirlo; en China ~¥1,000-2,000/mes
• Requieren inyección: No pueden tomarse por vía oral (los sprays nasales tienen disponibilidad limitada)
• Barreras de acceso: Requieren receta; a menudo se prescriben fuera de indicación (off-label) para la disforia de género
• Flare inicial: La primera inyección causa un pico transitorio de T (manejable con cobertura antiandrogénica)
• Monitoreo de la densidad ósea: El uso prolongado requiere densitometrías (DEXA); siempre debe coadministrarse estradiol

Cuándo considerar los agonistas de GnRH

Recomendados cuando ^{[1] [2]} :

• Las finanzas permiten un uso sostenido
• El CPA está contraindicado (problemas hepáticos, riesgo de meningioma, efectos graves sobre el ánimo)
• La espironolactona es intolerable (riesgo de hiperpotasemia, insuficiencia renal)
• Se busca la máxima fiabilidad en la supresión de T
• Supresión de la pubertad en adolescentes (bajo supervisión de especialista)

Puede no ser adecuado cuando:

• El costo es prohibitivo
• No es viable acudir con regularidad a la clínica para las inyecciones
• Existe osteoporosis grave (evaluar primero la densidad ósea)

品牌图鉴

🇯🇵日本

抑那通 / リュープリン (Lupron)

厂商

武田 (Takeda) / AbbVie

规格

3.75mg / 11.25mg / 22.5mg 注射剂

外观

预填充注射器，白色冻干粉末

日本最常用的 GnRH 激动剂，需皮下/肌肉注射，月剂型或季度剂型

🇨🇳中国

贝依 / 抑那通

厂商

丽珠集团 / AbbVie (中国)

规格

3.75mg / 11.25mg

外观

注射用白色冻干粉末

中国大陆可获取的亮丙瑞林制剂，有国药准字批号，约 1000-2000 元/支

🇬🇧英国

诺雷得 Zoladex

厂商

阿斯利康 (AstraZeneca)

规格

3.6mg / 10.8mg 皮下植入剂

外观

预填充注射器 + 固体缓释棒（16G 粗针）

皮下植入型 GnRH 激动剂，针头较粗，需医护操作。中国大陆有进口，有国药准字批号

🇫🇷法国

达菲林 Decapeptyl

厂商

Ipsen

规格

3.75mg / 11.25mg / 22.5mg

外观

注射用冻干粉末

法国产曲普瑞林，需肌肉注射。中国大陆有进口

🇩🇪德国

Suprefact (布舍瑞林)

厂商

赛诺菲 (Sanofi)

规格

鼻喷剂 100µg/喷 · 注射液

外观

鼻喷瓶 / 注射液

唯一可用鼻喷剂型的 GnRH 激动剂，无需注射。每日 2-3 次喷鼻，全球供应有限

🇺🇸美国

Supprelin LA (组氨瑞林)

厂商

Endo Pharmaceuticals

规格

65µg/天 × 12 个月皮下植入棒

外观

小型柱状皮下植入棒

持续 12 个月的皮下植入棒，一年一次手术更换。价格极高（美国约 $45,000/年），主要用于青春期阻断

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